本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
压力会在阿尔茨海默病的发展中发挥作用吗？目前我们尚不确定，但这项最新研究表明，压力可能在其中起到一定作用，尽管具体机制尚不明确。嗯，我们仍然不确定。
Rissman 等人。“促皮质素释放因子受体依赖性
重复应激对 tau 蛋白磷酸化、溶解度和聚集的影响” PNAS，2012。
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那么，压力与阿尔茨海默病有什么关系呢？为了研究这个问题，我们需要将两个研究领域结合起来：压力和 Tau 蛋白。
阿尔茨海默病的特征是两种不同蛋白质团块的形成：β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结。这项研究的重点是神经原纤维缠结 (NFT)，它是由一种名为 tau 蛋白的蛋白质聚集形成的。Tau 蛋白通常是细胞骨架中使用的一种蛋白质，用于构建和维持细胞结构。在阿尔茨海默病的情况下，tau 蛋白最终会被磷酸化，即磷原子附着在它们上面，这导致它们能够聚集成群，如果这些团块足够大，就会形成神经原纤维缠结。这些脑细胞中的缠结与阿尔茨海默病相关的认知衰退有关（尽管目前我们还没有确凿的证据证明它们导致阿尔茨海默病）。因此，研究 tau 蛋白，它是如何被磷酸化然后聚集的，可以让我们研究阿尔茨海默病的一个标志，如果这些缠结导致了阿尔茨海默病的某些症状，那么对 tau 蛋白的研究也可能为我们提供新的方法来攻击该疾病的发展。
现在来说说压力。压力与许多精神疾病（如焦虑症和抑郁症）的发生有关，但它也是对压力情境的一种自然反应。在身体或心理压力时期，大脑的下丘脑会向下方的垂体腺（位于下丘脑正下方）释放促皮质素释放激素（以前称为促皮质素释放因子）。在垂体腺中，促皮质素释放激素会刺激受体（称为促皮质素释放因子受体，或 CRF 受体，1 型或 2 型），刺激细胞合成促肾上腺皮质激素，然后促肾上腺皮质激素将促进应激激素皮质醇从肾上腺等部位释放。这意味着促皮质素释放激素及其受体是应激反应的第一道防线。事实证明，它们可能与我刚才在阿尔茨海默病中提到的 tau 蛋白有关。
为了研究压力和 tau 蛋白之间的联系，这项研究的作者对一组小鼠施加了急性压力：短暂的束缚。在这种压力下，动物被放入一个管子中，它们无法转身，并在那里被固定 20 分钟。这看起来似乎不是很严重，但肯定足以让小鼠产生一些压力。这也足以导致小鼠海马体中的 tau 蛋白被磷酸化。
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如果您查看这张图片左侧的灰色条形图，您可以看到急性压力后 20 分钟和 24 小时后海马体中磷酸化 tau 蛋白的量。您可以看到，在正常的野生型小鼠 (WT) 中，急性压力会增加磷酸化 tau 蛋白的量，但大约 24 小时后，这种量会再次减少。
但这只是急性压力。那么慢性压力呢？在这种情况下，作者将小鼠置于束缚压力下两周，然后观察它们的磷酸化 tau 蛋白水平。他们发现，在两周的压力后，磷酸化 tau 蛋白水平在最后一次压力后 20 分钟仍然很高，并且水平保持在 24 小时后仍然很高，而不是像急性压力组那样再次下降。
这意味着什么？这意味着压力可以增加磷酸化 tau 蛋白的水平，这是导致 tau 蛋白聚集的第一步，并且可能在阿尔茨海默病中出现的神经原纤维缠结的形成中发挥作用。但是，压力是如何引起这种变化的呢？
为了研究这一点，作者观察了两种 CRF 受体被敲除的小鼠，要么 CRF 1 被敲除，要么 CRF 2 被敲除，或者两种受体同时被敲除。他们发现，如果 CRF 2 被敲除（图中第二组高条形图），它对磷酸化 tau 蛋白的水平没有真正的影响。但如果 CRF 1 被敲除，小鼠则没有表现出压力对 tau 蛋白磷酸化的影响。这意味着压力通过 CRF 1 受体的作用增加 tau 蛋白的磷酸化（尽管其背后的细胞机制仍然未知）。他们还表明，tau 蛋白磷酸化的类型有所不同。tau 蛋白磷酸化可以分为两种类型：可溶于去污剂的类型和不溶于去污剂的类型。可溶的类型是参与神经原纤维缠结的类型，并且它似乎是在压力后增加最多的类型。
当然，敲除小鼠从出生时就已被敲除，并且大脑内可能发生重要的变化。因此，作者还研究了使用 CRF 1 受体拮抗剂的效果。
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您可以在这里看到，如果您给予 CRF 1 拮抗剂（它阻止促皮质素释放因子激活 CRF 1 受体的能力），您可以阻止急性压力（灰色条形图）和慢性压力（黑色条形图）的影响，只要您在压力暴露期间给予它即可。
这表明，CRF 1 受体不仅可能在压力如何增加磷酸化 tau 蛋白方面发挥作用，而且也可能是一个很好的药物靶点，可以尝试阻止压力对这种蛋白质的影响。
当然，这项研究有很多需要注意的地方。虽然它可能对阿尔茨海默病的发展具有重要意义，但目前还没有证据表明神经原纤维缠结本身导致阿尔茨海默病。不仅如此，虽然磷酸化 tau 蛋白（最终可能变成神经原纤维缠结）的增加在 24 小时后仍然升高，但这仍然不是很长的时间。如果给动物足够的时间恢复，这些水平可能会下降，并且这里的增加可能与阿尔茨海默病的发展无关。此外，磷酸化 tau 蛋白的增加与小鼠的任何认知障碍无关，而认知障碍在阿尔茨海默病中很常见，并且这项研究还没有进行足够长的时间来确定磷酸化 tau 蛋白的增加是否会持续存在，或者它们是否在小鼠的行为中发挥作用。最后，作者使用了为期两周的重复束缚压力来研究慢性压力。虽然这确实是压力性的，但小鼠会习惯于这种重复的压力，这可能会改变它们正在寻找的 tau 蛋白的反应。因此，看看不同类型的压力（如慢性不可预测的压力，这种压力更加多变）是否可能产生不同的影响可能会很有趣。
因此，虽然这个故事有很多需要注意的地方，并且还有很多工作要做，但我认为这是一个有趣的新潜在机制，看看这些结果是否会在长期内得到证实，以及它们是否会对受压小鼠产生行为和认知后果，进而可能对受压人类产生影响，这将是一件有趣的事情。
Robert A. Rissman、Michael A. Staup、Allyson Roe Lee、Nicholas J. Justice、Kenner C. Rice、Wylie Vale 和 Paul E. Sawchenko (2012)。促皮质素释放因子受体依赖性
重复应激对 tau 蛋白磷酸化、溶解度和聚集的影响 PNAS