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我非常喜欢在非传统（非大肠杆菌）模式生物中使用合成生物学，所以我对最近一篇关于扩展蠕虫遗传密码的新闻感到非常兴奋。 “蠕虫！？拥有非自然的基因！？”你问？是的，没错，（是的，这是一篇非常棒的论文），但实际上它可能比你想象的更简单，并不那么可怕。
蠕虫！？
大多数合成生物学发生在微生物中，除了去年的一些 iGEM 团队和团队外，我没有听说过关于微小的线虫秀丽隐杆线虫的研究。秀丽隐杆线虫是分子生物学、遗传学和发育生物学的优秀模式生物。它们也很小（1 毫米长），易于在实验室中照顾，生长速度快，并且相对容易进行工程改造，根据一篇旧的评论，“它们尽可能地接近微生物。”事实上，正是这种与微生物的接近使其有可能扩展它们的遗传密码。
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扩展的遗传密码！？
DNA 中有 4 个碱基，它们构成 64 个三字母密码子，这些密码子映射到遗传密码中的 20 个氨基酸。为了不受到这个集合的限制，合成生物学家通过制造不同的 DNA 碱基、四字母密码子以及将非天然氨基酸掺入蛋白质中来扩展密码。到目前为止，所有这些项目更多地是关于理解生命化学，而不是关于制造新的生物行为。通过改变 DNA 碱基，我们可以更好地了解 DNA 如何在活细胞内复制和加工，并制造体外诊断工具（这是一个有趣评论的 PDF，其中包含一些这方面的研究）。同样，制造新的氨基酸可以用来创造新的化学工具，以研究蛋白质的功能，无论是在纯化的蛋白质中还是在活细胞内部。
在所有这些情况下，在完成创造新碱基或氨基酸的化学过程后，生物工程发生在基因表达机制的层面上。复制 DNA 的蛋白质必须发生突变以接受不同的碱基，核糖体必须进化以识别四碱基密码子，并且必须制造新的 tRNA 来附着新的氨基酸。通常，经过工程改造的 tRNA 不会将非天然氨基酸替换为天然氨基酸，而是在三个终止密码子（TAG、TAA 或 TGA）之一处添加非天然氨基酸，这些密码子会告诉核糖体它已到达蛋白质的末端。
与许多合成生物学思想一样，自然界首先出现了这种情况。导致核糖体“读取”并在三个终止密码子之一处掺入氨基酸的 tRNA 突变形成了一大类称为无义抑制子的突变，这些突变在分子生物学历史和遗传密码的解码中起着重要作用。当一些突变的细菌病毒被分离出来时，发现了这些突变，这些病毒只能感染某些突变的细菌菌株。这些病毒具有“无义突变”，该突变将终止密码子放在重要蛋白质的中间，从而阻止该蛋白质完全制造和发挥作用。当这些病毒感染在蛋白质中间插入氨基酸而不是停止的细菌菌株时，病毒突变被“抑制”，因为蛋白质可以被制成其完整长度。第一个以这种方式发现的终止密码子 TAG 被称为“琥珀”密码子，因为突变的病毒是由一位名叫哈里斯·伯恩斯坦的研究生分离出来的，他的姓在德语中意为“琥珀”。其他两个突变被命名为赭石（TAA）和蛋白石（TGA），以保持颜色主题。
具有扩展遗传密码的蠕虫！？
因此，添加一个掺入非天然氨基酸而不是终止密码子的 tRNA 本质上是引入了一个无义抑制子突变。在许多微生物中，琥珀抑制子突变以不同的效率水平（被替换的终止密码子的百分比）自然发生，并且它们的一些蛋白质略微延长后可以正常存活，从而相对容易地以这种方式扩展细菌和酵母的遗传密码。合成生物学家最近已将这些 tRNA 添加到培养的动物细胞中，但成功率和替换效率各不相同，但大多数动物都无法在如此剧烈的突变中存活下来。
然而，秀丽隐杆线虫不像大多数动物，它是唯一一种在种系中鉴定并引入琥珀抑制子的多细胞生物，抑制效率高达 30%。由于这一点以及可用的许多遗传工具，剑桥大学的塞巴斯蒂安·格里斯和杰森·钦能够将一种新的 tRNA 引入秀丽隐杆线虫，该 tRNA 可以在 TAG 密码子上掺入两种非天然氨基酸之一。为了测试这是否有效，他们设计了一个基因，该基因将两个荧光蛋白融合在一起，中间有一个终止密码子。如果没有它们的 tRNA，核糖体只会产生第一个荧光蛋白，蠕虫将是绿色的。当他们将 tRNA 添加到蠕虫中，并在蠕虫的食物中添加非天然氨基酸时，两个蛋白质都会被制造出来，蠕虫是绿色和红色的。
除了以如此一般的效率制造一种带斑点的红色蠕虫之外，这还能用于什么？纯化蛋白质中的非天然氨基酸可用于修饰蛋白质化学，以进行结构生物学和酶学研究，在活细胞内部可用于追踪蛋白质的移动和相互作用。在整个动物中，这些工具可用于查看蛋白质如何参与大脑的运作以及胚胎的发育。蠕虫已经被用于这些类型的研究，因为它们拥有微小但复杂的大脑，并且它们的每个近 1000 个细胞都已通过发育进行映射。这些不是完全非自然的蠕虫，它们是经过稍微修改的蠕虫，可以帮助我们更好地了解天然蠕虫的工作原理。