基因组像素化

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基因组很复杂。即使是“基因”的概念也不像您想象的那么简单。基因是遗传的单位,是细胞内部发挥作用的 DNA 和 RNA 片段。但是 DNA 本身并不能做太多事情;基因需要蛋白质来复制自身,并将 DNA 中编码蛋白质的那一小部分转化为酶。DNA 的功能部分可以编码蛋白质,或者告诉细胞机制在哪里开始复制染色体,在哪里开始和停止 DNA 转录为 RNA 以及 RNA 翻译为蛋白质。即使在最简单的细胞基因组中,这些不同的组成部分也混杂在一起,以密集且高度进化的序列相互前后重叠。虽然我们能够以指数级增长的速度和降低的成本读取 DNA 序列,但详细了解所有这些序列如何调整以控制特定蛋白质在何时何地以及在何种条件下表达仍然通常需要一次博士论文才能缓慢推进。

卡斯滕·特梅、赵德华和克里斯·沃伊特上周在《美国国家科学院院刊》上发表的一篇论文利用我们日益增长的合成 DNA 能力,从一个非常不同的角度来解决这个问题。他们没有挑选出一组复杂的基因来理解调控细节,而是完全重新设计了序列,以去除复杂性,并创建更易理解、计算机可读的基因版本。作者从细菌产酸克雷伯氏菌用来固氮的 23,500 个碱基对、20 个基因的簇开始,并对其进行了“重构”,即重写序列,使每个蛋白质编码基因的表达都由合成调节剂控制。重构是:“一个借用自软件开发领域的术语,程序底层代码被重写以实现某些目标(例如,稳定性),而不会改变功能。” 重构固氮基因簇以使其调控更易于理解和工程化,这包括用合成版本替换每个起始和停止序列(启动子、核糖体结合位点和终止子),将共调控基因聚集在一起,删除非编码区,并重新编码蛋白质编码序列,以“创建与野生型基因尽可能不同的 DNA 序列”并删除潜在的内部调控位点。

最终的重构基因簇有点像是放大了的进化网络版本,是低分辨率的细胞生物学教科书图,是一个像素化的基因组,其中复杂的细节被抽象成具有定义功能的 DNA 块。令人惊讶的是,经过如此广泛的改变之后,重构的基因簇仍然具有功能,尽管活性仅为天然活性的 7.2%。这种功能下降是预期的,因为天然系统经过数百万年的进化而进行了调整;仅仅因为重构的途径更容易工程化并不意味着它对细胞更好。虽然重构的系统对于固氮来说不是特别好,但它确实提供了一个有趣的机会来研究每个调控成分如何影响基因簇的功能。这些类型的实验可能会生成可以输入计算模型的数据(现在得益于简单明了的调控设计),这可以更好地读取和编写遗传系统。


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重构在合成生物学领域已经存在几年了,但我发现这个故事现在尤其有趣,因为它与最近关于“新美学”讨论相关,它描述了庆祝“数字技术爆发到物理世界”的艺术和设计。合成生物学重新构想和重构生命系统,使其更像计算机,其中 DNA 作为代码,用于根据逻辑图对生命硬件进行编程,并在严格的计算模型和 CAD 软件的帮助下进行设计。合成生物学是数字技术爆发到生命领域。

新美学是一个有趣的视角,可以从中理解合成生物学如何将生命系统转化为计算机模型,然后再重新转化为工程细胞。生命世界和数字世界之间的这种往复可以产生生物学见解和有用的生物技术,但它也留下了过渡过程中有趣的痕迹。固氮基因簇的 DNA 代码被测序,序列在计算机中被编辑和建模,根据工程原理重新设计,并放回细胞中,以更清晰但不太强大的方式发挥作用。我们获得了控制权,但失去了功能。

生物模式形成使得可视化这些生物数字过渡更加容易。生物逻辑控制细胞的模式形成,例如猎豹身上斑点相对于彼此的位置。这些规则可以转化为计算机模型,从而生成图灵模式,即图案化像素而不是细胞。这些模型反过来可以激发细菌中合成基因网络的设计,从而控制培养皿中红色和绿色荧光的简单图案形成——豹纹细菌。

这些过渡也会影响受合成生物学启发的其他类型的设计。合成美学将艺术家和科学家聚集在一起,探索合成生物学、艺术和设计之间的合作。剑桥大学的植物科学家 费尔南·费德里奇 和哥伦比亚大学的建筑师 大卫·本杰明 开发了一个引人入胜的项目,该项目将生命系统的计算模型转化为物理对象。他们生成了木质部细胞生长的模型,木质部细胞是植物中输送水的专门结构。然后,这些模型被应用于建筑物的形状,限制了结构可以如何生长以填充空间。然后,这些计算结构通过 3D 打印出来,将生物数字带入物理世界。

我看到新合成美学(和伦理)在我们今天设计的低分辨率合成系统如何转化为更完全渲染的结构和行为方面发挥作用——我们将如何理解、建模、设计和参与这些新生物。在生物世界的数字和物理之间添加绕道可能有助于使新美学即使不是更怪异,也肯定会更柔软和更刺鼻。通过新美学,我们看到了数字和物理之间屏障中的裂缝;将此与生物学的所有复杂性融合在一起,将产生一组新的裂缝、新的组合以及一组新的伪影,从图灵模式细菌到大肠杆菌,这些玩数独或解决哈密顿路径问题。也许我必须开始一个新的 Tumblr...

Christina Agapakis is a biologist, designer, and writer with an ecological and evolutionary approach to synthetic biology and biological engineering. Her PhD thesis projects at the Harvard Medical School include design of metabolic pathways in bacteria for hydrogen fuel production, personalized genetic engineering of plants, engineered photosynthetic endosymbiosis, and cheese smell-omics. With Oscillator and Icosahedron Labs she works towards envisioning the future of biological technologies and synthetic biology design.

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