本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点。
一场摩托车事故使你的腿粉碎性骨折。疼痛是刺痛的、剧烈的、包罗万象的，是你前所未有的体验。你的康复之旅始于一次成功的手术，但你发现为了应对疼痛和维持日常功能，你正在服用大量的阿片类止痛药。起初，它们效果很好，疼痛也减轻了。
但过了一段时间，你注意到疼痛又卷土重来，并且已经蔓延到腿以外的地方。现在，以前不太困扰你的事情——比如手被热水溅到或脚趾撞到——都变得难以忍受。药物不应该是有效的吗？为什么你感觉更加疼痛？
阿片类药物是我们掌握的最强效的镇痛药，帮助数百万人应对与手术、骨折和癌症相关的剧烈疼痛。但是，阿片类药物有时实际上会使人们对疼痛更加敏感，这种情况被称为阿片类药物引起的痛觉过敏（OIH），而不是提供镇痛——即缓解疼痛。英国医生克利福德·奥尔巴特在19世纪首次认识到这种令人困惑的现象。在观察到他的病人每天给自己注射吗啡后，他想知道：“吗啡是否倾向于鼓励它声称要缓解的疼痛呢？”
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今天，鉴于关于阿片类药物使用者中阿片类药物引起的痛觉过敏发展的报告相互矛盾，阿片类药物引起的痛觉过敏在疼痛医生中是一个有争议的问题。然而，它可能是持续使用阿片类药物效果降低的一个重要因素。在某些情况下，它可能导致一种被称为剂量递增悖论的恶性循环。迫切寻求缓解的患者服用更多的阿片类药物，但这只会加剧问题并加重他们潜在的痛苦。
华盛顿大学西雅图分校麻醉学和疼痛医学教授简·巴兰坦（Jane Ballantyne）表示：“阿片类药物引起的痛觉过敏是阿片类药物毒性的一种表现，通常与高剂量和高 potency 的阿片类药物以及长期使用有关。”她研究阿片类药物已超过 25 年。“它类似于晒伤，有人碰到你时会非常痛苦。通常，OIH 患者无法忍受被触摸，”她补充道。阿片类药物使用的这种相当令人担忧的副作用的流行程度，或者究竟谁会遭受这种副作用，仍然知之甚少，尽管长期使用阿片类药物似乎是一个重要的风险因素。
迄今为止规模最大的阿片类药物引起的痛觉过敏研究涉及超过 10,000 名男性和女性。参与者被要求将手放在冰冷的水中，尽可能长的时间，以此来衡量他们对冷痛的耐受程度。那些报告经常使用阿片类药物的人无法像不使用阿片类药物的人那样长时间地忍受冰冷的水。与其他止痛药（如对乙酰氨基酚）的常规使用者相比，阿片类药物使用者对冷痛的耐受性也较低。这表明阿片类药物暴露确实可以提高对疼痛的敏感性。
另一项针对 187 名患有慢性疼痛的成年人的研究报告称，与不使用阿片类药物的患者相比，定期服用阿片类药物的患者对热的敏感性增加。其他研究已经检查了在较小群体中阿片类药物引起的痛觉过敏的患病率，范围从健康志愿者到在手术期间接受高剂量阿片类药物的患者，再到以前的阿片类药物成瘾者。在所有这些群体中都观察到疼痛敏感性增加，尤其是在持续或高剂量使用阿片类药物后。长期接受阿片类药物治疗的患者抱怨止痛效果不佳和严重爆发性疼痛的轶事报告，也增加了支持阿片类药物引起的痛觉过敏的证据广度。
然而，这些研究中的大多数都受到参与者数量少和调查时间相对较短的限制，这使得它们与临床的相关性不确定。相比之下，一些报告表明，在定期服用阿片类药物的癌症疼痛患者和慢性腰背痛患者中，没有发生阿片类药物引起的痛觉过敏，这导致一些人得出结论，对于这些患者来说，耐受性可能是一个更紧迫的问题。这是药理学中的一种常见现象，其中需要更高剂量的药物才能产生相同的效果。事实上，区分阿片类药物引起的痛觉过敏和耐受性的困难使得估计经历过它的人数具有挑战性。
然而，阿片类药物引起的痛觉过敏和耐受性是错综复杂地联系在一起的；两者都会降低药物的有效性。巴兰坦说：“从理论上讲，减少剂量应该足以对抗阿片类药物引起的痛觉过敏，而增加剂量应该可以克服耐受性。但通常在实践中我们看到，给予更高剂量的阿片类药物也可以克服痛觉过敏。“然而，这只会加剧服用更多阿片类药物来对抗痛觉过敏的恶性循环，同时增加其他严重副作用的风险。”
与耐受性的相似性、诊断的困难以及科学文献中相互矛盾的报告，都导致了对阿片类药物引起的痛觉过敏在慢性疼痛患者中的重要性的怀疑。一些疼痛医生认为，它不足以构成严重风险来停止使用阿片类药物。 2017 年，美国食品和药物管理局致函给拥有已批准阿片类药物的制药公司，要求他们进行上市后研究，以更好地评估阿片类药物副作用的风险，包括阿片类药物引起的痛觉过敏——这表明人们对这个问题的认识日益增强。
到目前为止，关于阿片类药物引起的痛觉过敏最引人注目的证据来自动物研究，这些研究揭示了潜在的机制。无数研究表明，给啮齿动物重复剂量的阿片类药物会使它们在常见的疼痛测试中更加敏感，并且神经递质谷氨酸可能是一个主要原因。谷氨酸是大脑中最丰富的神经递质，促进神经之间的交流。阻断谷氨酸的作用可以减少或预防阿片类药物引起的痛觉过敏。
除了谷氨酸外，神经胶质细胞（大脑和脊髓中的星形免疫细胞）可能是阿片类药物引起的痛觉过敏的另一个潜在驱动因素。当被激活时，神经胶质细胞可以释放作用于许多不同神经的促炎物质，创造一个超敏环境，这可能解释了阿片类药物引起的痛觉过敏的广泛和弥漫性疼痛。除了停止阿片类药物治疗（这对许多患者来说是不切实际的）之外，治疗疼痛敏感性增加的关键将是在不干扰这些药物理想的镇痛特性的情况下，靶向这种超敏炎症状态。
尽管阿片类药物引起的痛觉过敏对某些人来说可能是一个严重的问题，但重要的是要强调，阿片类药物的止痛效果通常会抵消致痛效果，并且这些药物可以为遭受难以想象的痛苦的人们提供生命线。更具体地说，由于过去十年美国阿片类药物的消费量急剧增加，巴兰坦认为，减少阿片类药物的使用可能对阿片类药物引起的痛觉过敏产生最大的影响。“阿片类药物的最大成功似乎在于间歇性使用而不是持续使用，但要凭经验证明这一点仍然是一个重要的研究问题，”她说。“通过不持续使用阿片类药物，你能否预防阿片类药物引起的痛觉过敏和对高剂量的需求？了解这一点将有助于避免长期使用阿片类药物所见的破坏性副作用，并使我们能够比现在更好地治疗阿片类药物患者。”
要更深入地了解阿片类药物和疼痛，请参阅我们 2020 年 1 月刊中的《如何打破阿片类药物的束缚》一文。