本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
阿尔茨海默病协会估计，超过 580万美国人 患有阿尔茨海默病，这个数字到 2040年将翻一番，到2050年每年将花费1万亿美元。目前，一旦阿尔茨海默病发展，就没有疗法可以预防或阻止其进展。这种严峻的形势需要一个解决方案。
各大制药公司，包括 礼来、辉瑞、默克 和 罗氏，已经花费了数亿美元开发和测试药物。但每个项目都以高度公开和引人注目的方式失败了。
最近的案例发生在 上个月，渤健的 aducanumab 在 III 期临床试验中失败，这种候选药物曾被认为是同类最佳。这些失败让患者、他们的家人、生物制药公司和投资者感到失望。到底哪里出错了？
关于支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑支持我们屡获殊荣的新闻报道，方式是 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关当今塑造我们世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
大多数治疗阿尔茨海默病的主要候选药物都是基于一种被称为 淀粉样蛋白假说 的理论开发的。β-淀粉样蛋白是一种蛋白质，由 阿洛伊斯·阿尔茨海默在 1906 年发现。根据这个假说，β-淀粉样蛋白在大脑中的积累是该病的主要原因。虽然每种候选药物略有不同，但它们都攻击 β-淀粉样蛋白，假设消除这种蛋白质可以治疗阿尔茨海默病。但它们全都失败了。
在花费十年时间钻探一个最终被证明是枯井的洞之后，我们学到了什么？最明显的教训是，针对 β-淀粉样蛋白的疗法无法治疗阿尔茨海默病。还有两个重要的教训适用于阿尔茨海默病药物的开发以及其他方面。首先，要注意趋同。也就是说，当每个人开始以相同的方式思考时，开始问自己为什么。要么这是一个既定的事实，要么人们觉得质疑现状和“跳出固有思维模式”太冒险了。
就淀粉样蛋白假说而言，情况属于后者。研究人员和药物开发专业人员因坚持淀粉样蛋白方法而获得奖励，而因创新思维而受到惩罚。这种情况发生在所有级别的资助中——联邦政府、学术界、基金会和行业。
第二个教训是始终问一个问题：我为什么是错的？伟大的研究人员和伟大的临床医生都以相同的方式处理每个问题。事实如何符合问题，解决方案是什么，以及我的结论为什么是错误的？质疑和反复检查你的结论，拼命证明你是错误的意愿，造就了伟大的科学家和临床医生。
在我作为移植外科医生的前世中，我一直生活在脑海中那个声音的陪伴下，那个声音问“为什么你的诊断是错误的，你遗漏了什么？” 那个小小的声音让我成为了一名更好的医生。
目前尚不清楚淀粉样蛋白假说究竟是如何成为主导理论的。阿尔茨海默教授最初对这种蛋白质的描述只是一种观察。到了 20 世纪 80 年代末和 90 年代初，β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默病之间的遗传联系 的发现导致人们假设 β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的原因。
淀粉样蛋白从疾病的生物标志物变成了疾病的原因。即使数据匮乏，它也成为了一种事实。这些误解仍在继续——甚至用于支持这一假说的阿尔茨海默病动物模型本身也存在缺陷；这些小鼠经过基因改造以过度表达 β-淀粉样蛋白。
淀粉样蛋白假说的主导地位导致替代想法被忽视。事后看来，这种信心似乎被错放了。然而，最近专注于淀粉样蛋白假说的试验的失败为阿尔茨海默病治疗的新方法打开了大门。
其中一个主要观点是，阿尔茨海默病是一种由神经炎症引起的免疫疾病。神经炎症是大脑的慢性炎症，这是一种持续的异常免疫反应，对大脑有害。神经炎症是由 驻留在脑内的特殊免疫细胞，称为小胶质细胞 引起的。
激活的小胶质细胞分泌蛋白质，杀死神经细胞，并导致神经细胞停止相互交流——称为突触功能障碍。脑细胞减少和脑细胞之间沟通不良导致认知能力下降，这是阿尔茨海默病的标志。动物研究 表明，关闭小胶质细胞会减少神经炎症，从而使大脑的神经细胞得以存活和繁荣。
患有糖尿病、吸烟或患有类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病的患者患 阿尔茨海默病的风险增加。阿尔茨海默病的最大风险是衰老——而衰老会导致慢性炎症。慢性炎症并非起源于大脑。也就是说，外周炎症会导致中枢炎症。解决阿尔茨海默病的一个重要新思路是治疗外周慢性炎症以预防神经炎症。
目前，尚无药物获批用于治疗神经炎症，但有几种药物正在开发中并正在进行临床试验。我们的候选药物 XPro1595 靶向慢性炎症以治疗阿尔茨海默病，目前正在进行 I 期临床试验。其他正在开发中用于治疗阿尔茨海默病患者炎症的药物示例包括 NP001 和 GC021109；每种药物都有其独特的方法。
现实情况是，阿尔茨海默病可能会有不止一种有效的治疗方法。只有当我们创新，当我们抓住机会时，它们才会被发现、开发和推向市场——不是以患者的生命为代价，而是以我们的想法为代价。我们必须准备好犯错——对于每一个正确的想法，都有几十个错误的想法。我们越快到达那里——我们越快忠实地遵循数据——我们就越能更快地开始帮助患者。在病床旁有所作为是唯一重要的事情。