本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
2017年，美国食品和药物管理局批准了首批肿瘤免疫细胞疗法，即嵌合抗原受体 T 细胞，或 CAR T 细胞。肿瘤免疫细胞疗法是一个利用免疫系统的领域，通过修饰和增强免疫细胞来靶向癌症。它通过阻止维持免疫系统细胞成分制衡的通路来实现这一点，从而破坏身体对癌症生长和扩散的耐受性。
CAR T 疗法在血液癌症（如某些白血病和淋巴瘤）中取得了前所未有的成功。它们显示出高反应率，并重新定义了已用尽其他治疗方案的患者的治疗方法。它们的治疗成功依赖于一种抗体片段，该片段与白血病和淋巴瘤表面的蛋白质结合；其中一种蛋白质被称为 CD19。抗体片段与刺激性和信号分子相连，当抗体与 CD19 分子结合时，这些分子会启动，从而激活 T 细胞并使其摧毁癌细胞。
实体肿瘤的挑战
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CAR T 疗法在实体肿瘤中的成功有限，因为实体肿瘤表面通常不表达肿瘤特有的分子，而这种分子在正常组织中并不常见。再加上癌细胞生长的复杂基质，这使得开发实体肿瘤的细胞疗法具有挑战性。
克服这一挑战的一种方法是靶向细胞内部表达的蛋白质，而不是大的细胞表面蛋白质。这种免疫反应涉及激活 T 细胞对抗 T 细胞视为外来的内部蛋白质的一部分。这些蛋白质片段，称为肽，与细胞表面的蛋白质结构（称为主要组织相容性抗原 (MHC)）结合，MHC 是控制自身肽与非自身肽呈递并让 T 细胞区分敌友的细胞网络。
T 细胞是免疫系统的“巡视员和刺客”之一。它们的表面有 T 细胞受体 (TCR)，并在体内循环，与感染外来生物（如病毒和细菌）的细胞表面的外来肽结合。当细胞被感染时，该生物体的蛋白质片段会到达表面，与正确的 MHC 结合。巡视 T 细胞可以通过其 TCR 看到这些蛋白质并杀死它们，以防止感染的传播。
然而，癌细胞的蛋白质看起来与身体自身的蛋白质相似，不像外来蛋白质，这培养了逃避免疫系统的能力。这使得用我们身体自身天然存在的 TCR 有效靶向肿瘤变得困难。当癌细胞发生突变时，它们可能会呈现新的、异常的肽，但通常恶性细胞和肿瘤的其他成分会干扰调节 T 细胞功能的分子网络，从而抑制 T 细胞反应。对调节 T 细胞对抗肿瘤细胞功能的某些蛋白质的解开，使得两位科学家分享了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。
增强型受体的潜力
公司现在正在探索如何增强身体天然存在的 TCR 以靶向实体肿瘤。工程化 TCR 以使其对结合肽具有最佳亲和力，使得受体更容易识别来自癌细胞的蛋白质，否则这些蛋白质将不会被识别为外来物质。
这些工程化的 TCR 可以放入患者自身的 T 细胞中，然后再返回给患者。这些新增强的 T 细胞可以杀死肿瘤，繁殖并攻击比患者天然存在的 T 细胞更多的癌细胞。
生物制药公司 Adaptimmune 使用其独特的 SPEAR（特异性肽增强亲和力受体）T 细胞平台来工程化 TCR，该平台可以识别实体肿瘤上的癌症蛋白质。
未来的肿瘤免疫学
考虑到许多实体肿瘤复发且变得无法治愈，肿瘤免疫细胞治疗领域在使用 TCR 方面仍有更多发展空间。这就是 Adaptimmune 正在针对广泛的实体肿瘤进行多项工程化 TCR 临床试验的原因。该公司还在研究配备分子的下一代 TCR，以进一步提高工程化 T 细胞靶向和摧毁实体肿瘤的能力。这些增强的方法可能会带来更持久的抗肿瘤反应。
迫切需要新型治疗方案的患者是推动 Adaptimmune 和生命科学行业中许多公司继续寻求根除转移性癌症的动力。该领域已经取得了长足的进步，并且随着科学家们解开癌症和抗癌免疫之间错综复杂的相互作用，其潜力似乎是无限的。
更新：自从本文三年前发表以来，Adaptimmune 在其用于实体肿瘤的工程化 SPEAR T 细胞方面取得了巨大进展。我们计划在 2022 年晚些时候向 FDA 提交生物制品许可申请请求，以批准我们的先导产品 afamitresgene autoleucel (afami-cel) 用于治疗滑膜肉瘤。Afami-cel 使用工程化 TCR 靶向癌症/睾丸抗原 MAGE-A4。一项针对该疗法的 2 期试验显示，滑膜肉瘤的反应率为 36%。这种罕见且难以治疗的癌症存在高度未满足的医疗需求，afami-cel 可能成为改变游戏规则的疗法。
我们还启动了多项针对 MAGE-A4 的下一代 SPEAR T 细胞试验。一项早期试验显示，在滑膜肉瘤以及食管胃结合部、卵巢、头颈部和膀胱癌中取得了令人鼓舞的初步反应。基于这些反应，我们启动了一项针对胃食管癌的后期试验，并计划在今年晚些时候启动一项针对卵巢癌的试验.