本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
谷氨酸可以说是您神经系统中最重要的化学物质，它比大脑本身还要古老。从单细胞细菌到蘑菇和植物，再到您——地球上的每一种生物都依赖这种微小的分子进行细胞通讯。它对于我们所做的一切都至关重要。神经科学家 David Baker 向我解释说：“大脑中数万亿细胞中的大多数（如果不是全部）的功能都受到谷氨酸的调节。”
2019 年 11 月 1 日，神经科学家聚集在威斯康星州密尔沃基的哈雷戴维森博物馆，分享他们的科学成果。房间角落里那辆镀铬的摩托车很难被忽视，但真正引起我注意的是 贝克，马凯特大学教授的演讲
，。贝克毕生致力于了解谷氨酸如何治疗大脑疾病。具体而言，他对靶向谷氨酸的希望在于一种称为 system xc- 的机制。
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谷氨酸通常被称为大脑内的“主要兴奋性神经递质”。它是大脑的“启动”信号。贝克指出，谷氨酸受体存在于每一种脑细胞中，这意味着它不仅调节神经元的活动，还在调节大脑的支持细胞。谷氨酸就是如此广泛和重要！但是几乎无处不在增加了某些地方可能出错的机会。因此，大多数大脑疾病都涉及一定程度的谷氨酸功能障碍。这包括精神分裂症、抑郁症、强迫症、阿尔茨海默病等疾病。
虽然人们可能会认为这种意识为神经科学家提供了治疗大脑疾病的关键见解，但实际上情况恰恰相反。事实上，大多数精神科药物甚至不是像人们可能期望的那样通过系统的药物开发发现的。通常情况下，我们今天常用的药物是偶然的发现或意外的发现。贝克指出，几乎没有一种最常用的精神疾病处方药是靶向谷氨酸的。鉴于谷氨酸对几乎所有大脑功能的重要性，神经科学家和精神科医生普遍存在一种真诚且有充分理由的担忧，即谷氨酸能疗法会产生广泛的大脑损伤。
但贝克认为，治疗大脑疾病的关键可以在谷氨酸信号传导的复杂性中找到。这种化学物质不仅由神经元释放，而且人脑释放谷氨酸的方式也有多种。贝克的研究表明，大脑在细胞之间存在谷氨酸信号传导形式，这些形式是高度专业化的活动所必需的。贝克说：“如果是这样，我们或许能够选择性地靶向特定形式的谷氨酸信号传导，这可能会彻底改变我们构思和治疗复杂脑部疾病的方式。”
是这些特殊形式的谷氨酸信号传导之一；它是大脑在细胞膜上交换氨基酸的一种方式。具体而言，system xc- 摄取一个胱氨酸分子会导致细胞释放一个谷氨酸分子。这种交换对于维持谷胱甘肽的水平非常重要，谷胱甘肽是一种关键的抗氧化剂。抗氧化剂对于抵消大脑内活性氧分子带来的负面影响（氧化应激）非常重要。氧化应激 对大脑造成巨大压力，也可能损害情绪和精神健康。
自从贝克在 Peter Kalivas 的实验室开始他的博士后研究工作以来，他就一直在研究谷氨酸信号传导。在这里，他研究了大鼠的强迫性觅药行为与谷氨酸释放之间的联系。贝克意识到，谷氨酸可能在突触以外的区域中发挥着更大的作用。突触是一个神经元与另一个神经元连接并进行交流的区域。但神经元实际上并没有直接接触。相反，细胞之间存在一点点空间；这被称为突触。
贝克和他的学生，包括高级研究生 Evan Hess，想要挑战大脑内，特别是谷氨酸的关键通讯仅发生在突触内的教条。Hess 兴奋地向我指出，这些突触仅占细胞之间总空间的大约 2%。Hess 说：“理解大脑的关键可能在于：在另外 98% 的空间中发生了什么？”
System xc- 就属于这 98% 的故事。在贝克早期关于大鼠研究的一篇 开创性论文 中，他证明，如果您用一种叫做 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 的药物激活 system xc-，您可以阻止大鼠复发可卡因觅药行为。从那时起，贝克说，“我们开始对人类 [以及] 治疗疾病的潜力真正感兴趣。”
贝克首次尝试治疗人类疾病时，专注于药物滥用患者。但 NAC 并非旨在进入大脑，而且它并没有帮助所有人。然而，NAC 指出了 system xc- 作为治疗靶点的潜力。因此，贝克和他的团队通过创立 Promentis Pharmaceuticals，亲自开发了一种新药。这个想法是开发一种专门设计用于增加大脑中 system xc- 活性的药物。他们的先导化合物 SXC-2023 甚至已进入 II 期临床试验，目前正在对患有冲动控制障碍（称为拔毛癖，也称为拔毛障碍）的患者进行给药。
“由于大脑非常复杂，神经科学家需要专注于大脑中非常离散的区域或机制。这通常会将科学家从他们希望研究的实际人类状况中拉开，”贝克说。Hess 正在思考这些人类状况，但他也正在进一步思考，在他贝克的实验室中开创了谷氨酸故事的新的进化角度。
Hess 的最新工作着眼于 system xc- 如何实现星形胶质细胞到神经元的信号传导，并成为复杂认知形式的基础。星形胶质细胞是非神经元支持细胞，具有多种功能，例如控制血脑屏障和促进通讯。为了更好地理解谷氨酸信号传导的进化扩展和分化，Hess 和他的团队正在比较 115 种脊椎动物物种中编码 system xc- 的基因序列的表达。
他告诉我：“现在已知星形胶质细胞是人脑中最丰富的细胞类型之一。有趣的是，随着谷氨酸系统的进化，星形胶质细胞也出现了类似的适应……。随着谷氨酸系统的进化，大脑中的其他细胞类型实际上也在进化。而这些其他细胞类型实际上正在获得新的转运蛋白，例如 system xc-。”
System xc- 在哺乳动物中，尤其是灵长类动物中，变得特别先进。Hess 解释了人类基本上是如何变得非常复杂的，“正因为如此，大脑中信息处理和通讯的途径数量增加了，因此您提高了神经元的计算能力。我认为这才是关键。我认为是计算能力。”
这就是谷氨酸构建我们大脑的方式。随着大脑变得更加复杂，突触谷氨酸不再足够。我们的大脑需要开发更复杂的方法来处理和存储信息。为了做到这一点，它获得了新的机制来协调脑细胞之间的活动，从而实现这些更高级的大脑功能。System xc- 就是进化的机制之一。
虽然 system xc- 药物不太可能成为治疗所有大脑疾病的灵丹妙药，但贝克、Hess 及其团队的工作支持靶向 system xc- 以控制冲动障碍。这是一项引人注目的研究！尽管谷氨酸由于其参与如此多的大脑功能而未被广泛用作治疗靶点，但这并不意味着像贝克所证明的那样，不可能利用谷氨酸系统的元素。
思考 system xc- 让我想起几年前我参加的一次由国家酒精滥用和酒精中毒研究所赞助的会议。一个反复出现的话题是“设计药物”或旨在以非常特定的方式、用于非常特定的目的发挥作用的药物。在闭幕小组讨论中，著名神经科学家兼精神病学家 Kerry Ressler 说，在未来的治疗中，我们需要“设计的污浊性”。“污浊药物”是指作用于许多不同靶点的化学物质的术语。
我认为 Ressler 想要表达的是，我们需要作用于许多不同靶点，但以非常特定方式作用的药物。感谢像贝克和 Hess 这样的科学家，我们开始了解靶向 system xc- 如何成为实现这一目标的一种方法，特别是对于治疗冲动控制障碍。