本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
多年来，临床医生一直对 2 型糖尿病患者更容易患上某些恶性肿瘤（如胰腺癌、乳腺癌和肝癌）这一现象感到困惑。他们困惑的原因是：标准的生物学原理预测，如果说有什么的话，糖尿病患者应该更少患肿瘤，而不是更多。然而，本月发表在科学期刊《细胞》上的关于果蝇的新研究，可能最终破解了这个长期存在的谜团。如果人类研究结果得到证实，这些发现有一天不仅可能对治疗糖尿病和癌症有益，还可能帮助开发基于个人基因图谱的定制治疗方法。
为了了解更多信息，我给纽约市西奈山伊坎医学院的教授兼副院长、该论文的资深作者罗斯·卡根打了电话。我们大约三分之二的时间都在讨论实验背后的基本原理，然后才深入讨论了《细胞》杂志上文章的具体细节。这种广泛的讨论是我作为一名科学记者最喜欢的部分之一。它让我感觉到生物学家是如何开始将来自遗传学、发育生物学和生理学的见解结合起来，从而更好地了解整个生物体（无论是果蝇还是人）内部真正发生的事情。
定制果蝇
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卡根告诉我，越来越多的科学家正在转向世界上研究最深入的昆虫——黑腹果蝇（又名普通果蝇），以更好地了解肿瘤如何在现实世界中（即在体内随着时间的推移）发展，而不是像过去几十年癌症研究那样，在培养皿中的细胞培养物中进行研究。
果蝇作为实验动物有很多优势。它们很小，喂养和安置成本低，而且寿命很短（几天到几周不等，具体取决于温度），这意味着你可以做很多实验。（重复和确认是科学的命脉。）
相比之下，通常用作人类替身的小白鼠，通常每个重约 20 克（平均），可以存活数年，需要大量的食物和水，并产生大量难闻的废物。
尽管昆虫和人类的最后一个共同祖先生活在大约5 亿年前，但进化对它们生长和发育最关键的基因的改变相对较少。（如果没坏，就别修。）
果蝇和人类关键基因的这些相似之处也意味着，你可以了解很多关于基因如何相互作用以及它们与环境相互作用的信息。你可以追踪整个基因网络之间许多相互连接的信号，这些信号最终会产生，例如，胚胎的身体结构或眼睛复杂的形状。对于果蝇的这种发育很重要的基因，在分子水平上与人类的基因非常接近，因此研究昆虫的通路会让你深入了解人类内部的情况。你可以随时通过在小鼠身上进行测试来检查你最好的想法。
事实上，生物学家已经非常擅长生产具有特定基因突变的果蝇，他们现在可以通过计算机从各种供应机构订购自己定制设计的昆虫，并将其直接送到实验室门口。
事情从这里开始变得真正有趣起来。由于过去十年的基因组学革命，临床医生现在可以对一个人的恶性肿瘤进行基因快照，并找出哪些基因的行为与平时不同——例如，产生比正常情况下更多或更少的蛋白质。卡根说：“大约三分之一的基因在癌症中过度表达，大约三分之一的基因表达不足。” 但所有这些基因变化不一定对了解肿瘤最初是如何开始的，或如何治疗肿瘤至关重要。
换句话说，在肿瘤中发现的一些突变基因是癌症生长和扩散的“驱动因素”，而另一些则是随着细胞变得越来越混乱和突变开始积累而出现的“乘客”。当临床医生发现一名患者的肿瘤有 200 个或更多突变基因时，问题就出现了——他们应该关注哪些基因，又可以安全地忽略哪些基因？
一些基因（如Ras和Src）的改变，长期以来一直与特定类型的肿瘤有关。因此，如果你发现它们在特定癌症患者中发生了改变，你就知道你想关注它们。但最新的研究表明，人类大多数癌症可能来自于一些常见的突变和几个罕见的突变的组合。而罕见的突变实际上可能决定癌症的侵袭性或其扩散的可能性。
这种复杂程度意味着，识别驱动任何特定个体癌症的罕见变异非常重要。
因此，回到在人类癌症患者的概况中出现的 200 个左右的突变基因。卡根和他的同事将这些基因与在果蝇中发现的基因进行比较。平均而言，他们在果蝇中找到了 180 个匹配的基因。然后，他们去计算机上订购 180 条果蝇品系——每一条都经过专门培育，使其具有相同的 Ras 和 Src 突变，以及一个罕见的变异，这基于人类患者肿瘤的基因图谱。
（这些突变的设计目的是在果蝇眼睛的组织中显示出来，因为那里的变化很容易被发现和分析——而且果蝇眼睛的上皮细胞与导致人类大多数癌症的上皮细胞非常相似。）
一旦果蝇成年，科学家们就会检查这 180 组果蝇的情况——它们是否出现异常生长，生长的出现速度有多快。最终，他们将基因数量减少到大约 10 个似乎很重要的基因。这 10 个基因（包括 Ras 和 Src 基因）在果蝇中产生了一种最类似于人类的癌变生长。换句话说，正如卡根所说，“我们正在构建个性化的果蝇。”
测试疗法
这些个性化的果蝇不仅可能提供关于肿瘤如何形成和生长的更深入的见解，它们还提供了一种全新的方式来测试潜在的癌症疗法。
现在，研究人员可以针对特殊设计的果蝇筛选几种不同的药物或药物组合，这些果蝇与特定人类恶性肿瘤中发现的 10 个关键突变基因相同。（从技术上讲，果蝇和人类基因是直系同源基因，即可以追溯到共同祖先中同一基因的不同物种的基因。）果蝇有点像人类的替身。卡根说：“当你把这些罕见的变异放入其中时，它们会强烈改变这些患者（在这种情况下，我指的是这些特定的果蝇）对药物治疗的反应方式。”
这种听起来很疯狂的方法已经开始取得成效。通过创建具有与患有罕见疾病多发性内分泌瘤 2 型患者肿瘤相匹配的基因图谱的果蝇，卡根和他的同事发现，一种名为 ZD6474 的药物可能对他们的某些癌变生长有效。制药公司阿斯利康跟进了这一见解，并在 2011 年，美国食品和药物管理局批准了该药物，现在名为凡德他尼，用于治疗晚期甲状腺癌。
这些高度详细的果蝇实验的美妙之处在于，它们使研究人员能够开始解决恶性肿瘤的真实复杂性，而不必简化一切，将所有乳腺癌或所有结肠癌都视为相同，并且在结果不那么可预测时感到失望。
在过去的几年里，卡根与华盛顿大学医学院的托马斯·巴兰斯基合作，试图使用果蝇来揭示癌症复杂性的另一层面。（这两位男士还在 2006 年成立了一家公司，试图将他们的一些基础研究用于商业应用。）他们想更多地了解癌症如何在糖尿病患者体内生长。
如果你坚持到这里，你就会意识到我们是从哪里开始的——从一个关于糖尿病和癌症的谜团开始，即为什么糖尿病患者更容易患上某些癌症？
糖尿病与癌症
乍一看，你可能会认为糖尿病（特别是 2 型糖尿病）和癌症之间的这种关系是合理的。毕竟，2 型糖尿病患者血液中循环着大量的糖（以葡萄糖的形式存在）。而且他们的身体还会产生大量的胰岛素，胰岛素是一种允许细胞利用糖的激素。肿瘤需要生长，而胰岛素和糖是周围最好的两种生长促进剂。因此很明显，2 型糖尿病必须促进癌症的生长。
然而，当你考虑到为什么2型糖尿病患者的血液中会有如此多的糖和胰岛素时，这种直白的解释很快就站不住脚了。他们的病情实际上使他们对胰岛素的作用产生抵抗。这意味着他们血液中的所有葡萄糖都滞留在那里，因为它无法进入身体的细胞，包括可能容易癌变的细胞。没有糖，就没有生长。没有生长，就没有癌症。或者至少，癌症会少得多。
然而，我们从流行病学研究中得知，糖尿病患者实际上患某些癌症的风险更高，因此，这成为了一个谜。
碰巧的是，Cagan和Baranski想要研究的一位人类癌症患者也患有糖尿病。因此，开发一种更紧密模拟该患者肿瘤发生条件的个性化果蝇，不仅需要复制正确的基因变化组合，还需要创造相似的代谢环境。换句话说，他们必须使果蝇患上糖尿病。
结果发现，让果蝇患上一种与人类糖尿病非常相似的疾病（称之为“果蝇糖尿病”）非常容易。你只需一直给果蝇喂香蕉，而不再喂其他东西即可。因此，Cagan和Baranksi订购了一批具有与他们的癌症患者相同基因变化的果蝇，检查了除了Ras和Src之外，哪些变异最符合他们的人类患者的肿瘤，然后全天候给果蝇喂香蕉。
研究人员发现，Ras/Src基因的改变产生了一个意想不到的好处——至少对于潜在的癌细胞来说是这样。在饮食糖的存在下，突变的Ras/Src组合使潜在的癌细胞重新恢复了对胰岛素的敏感性。突然之间，它们并且只有它们能更容易地获得血液中的所有糖分。癌细胞变得像所有额外糖分的接收器，这使它们比其他情况生长得更快。相比之下，8月1日发表在《细胞》杂志上的论文的作者报告说，这种特定定制果蝇中的Ras/Src组合在低糖、高脂肪饮食的存在下无法维持恶性生长。
下一步将是在小鼠身上，最终在人类身上证实这些发现。Cagan和Baranksi现在正在组合三种不同的药物，他们正在啮齿动物和人类细胞系中进行测试。他们的想法是尝试开发一种针对在糖尿病患者身上发生的肿瘤更有效的定制治疗方法。
当然，从果蝇（Drosophila melanogaster）到智人（Homo sapiens）还有很长的路要走。但从这项研究中得出的主要结论是，在研究癌症时，复杂性很重要——最终开发出更有效的治疗方法也是如此。你需要在实验室中重现多少这种复杂性仍然是一个很大的未知数。但是，使用具有多种遗传和代谢变化的完整生物体——在这种情况下是果蝇——可能会为我们提供比以往任何时候都更多的答案。