本文发表在《大众科学》的前博客网络中，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
人们最害怕变老什么？答案是阿尔茨海默病。的确，2014年在英国进行的一项民意调查发现，超过50岁的人中，三分之二担心患上痴呆症，而痴呆症主要表现为阿尔茨海默病，而只有10%的人担心患上癌症。
他们害怕这种疾病是有充分理由的：在一些地方，阿尔茨海默病是主要的死亡原因，阿尔茨海默病患者的数量预计到2050年将增加三倍。然而，它也是少数几种无法治疗、预防或治愈的主要疾病之一。在2002年至2012年间开发的阿尔茨海默病药物中，有99.6%在临床试验中失败，从那时起，多种看起来很有希望的疗法在试验中都取得了令人失望的结果。尽管有成千上万的科学家正在进行阿尔茨海默病的研究，但美国食品和药物管理局自2003年以来就未批准任何新的阿尔茨海默病药物。
现有的药物主要旨在抑制β-淀粉样蛋白。在过去的几十年里，大多数研究人员都认为β-淀粉样蛋白的异常产生会引发阿尔茨海默病中发生的神经退行性变。然而，药物的反复失败似乎表明，所谓的“β-淀粉样蛋白假说”可能并非完全正确。该假说的坚定信徒断言，这些药物要么存在缺陷，要么没有在正确的时间给药；被称为斑块的β-淀粉样蛋白聚集体可能在人们开始表现出阿尔茨海默病症状的几十年前就在大脑中形成。
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时间会证明这一说法是否站得住脚，因为像A4 研究这样的倡议正在对有患阿尔茨海默病风险但尚未出现症状的老年人测试降低β-淀粉样蛋白产生的药物。与此同时，至少值得考虑β-淀粉样蛋白可能并非本质上是病理性的可能性。需要明确的是，过量的β-淀粉样蛋白肯定会促成阿尔茨海默病，但将β-淀粉样蛋白描述为一种在大脑中的唯一功能是引起疾病的蛋白质是错误的。
此外，这种观点并非仅仅是推测性的。根据最近的具有确凿经验支持的假说，β-淀粉样蛋白实际上可能是大脑用来对抗阿尔茨海默病潜在原因的工具：病原体感染，如病毒、细菌和真菌。许多不同的病原体都与阿尔茨海默病有关；其中一种被广泛研究的是1型单纯疱疹病毒（HSV-1）。部分原因是它通过口腔传播，这种病毒非常普遍，在全世界50岁以下的人群中，超过67%的人都感染了这种病毒。HSV-1的直接影响大多是无害的：大多数感染者会出现唇疱疹，有些人甚至从未表现出任何症状。
但在1997年，由曼彻斯特大学的 Ruth Itzhaki 领导的一个科学家团队发现，携带APOE ε4基因（其本身就与阿尔茨海默病有关）的人感染 HSV-1 后，患该病的风险要高得多。最近，Itzhaki 和她的同事们已经表明，HSV-1 会导致受感染的细胞培养物中β-淀粉样蛋白的产生急剧增加，此外，90%的β-淀粉样蛋白斑块都含有 HSV-1 的病毒 DNA。迄今为止进行的大量研究已经确定了 HSV-1 与阿尔茨海默病之间的相关性，但尚未确定因果关系。
然而，在过去的几年里，在哈佛医学院 Rudolph Tanzi 和 Robert Moir 实验室进行研究的 William Eimer，一直在寻找 HSV-1 触发阿尔茨海默病明显症状的因果机制。特别是，Eimer 和他的同事们证明，β-淀粉样蛋白与 HSV-1 的表面结合并形成原纤维，以便在病毒粘附到大脑中的细胞之前将其捕获。在 Eimer 的研究中，表达较高浓度β-淀粉样蛋白的小鼠比正常啮齿动物更有效地对抗病毒。
Eimer 的发现与抗菌保护假说 (APH) 相符，该假说指出，β-淀粉样蛋白在正常浓度下产生时实际上发挥着积极作用：它可以保护大脑免受病原体感染。APH 源于一项发现，即β-淀粉样蛋白与一种称为 LL-37 的抗菌肽非常相似，LL-37 是在许多不同生物体中发现的古老免疫系统的一部分。β-淀粉样蛋白本身是一种非常古老的蛋白质，它可能在大约 5.4 亿至 6.3 亿年前进化而来，并且在各种脊椎动物中都得到了惊人的良好保存。因此，β-淀粉样蛋白可能已经与 HSV-1 抗争了很长时间。
提出 APH 的神经科学家 Tanzi 和 Moir 指出，许多像β-淀粉样蛋白这样的抗菌肽可以调节多种免疫途径，从而影响大脑对病原体感染的反应。（例如，这些肽可能调节细胞死亡过程。）当这些途径长期过度激活时，大脑会发生炎症，Tanzi 和其他研究人员认为这是阿尔茨海默病进展的最重要阶段。事实上，炎症可能会引发晚期阿尔茨海默病患者大脑中普遍存在的细胞死亡。具有讽刺意味的是，β-淀粉样蛋白的活动最终会损害大脑，因为它是为了减轻感染的危害，而不是加剧危害。
APH 仍然极具争议性。伦敦大学学院的分子生物学家 John Hardy 是主流β-淀粉样蛋白假说的捍卫者，他认为，如果该疾病实际上是由病原体引起的，那么斑块将在阿尔茨海默病患者的大脑中更广泛地分布。此外，他说，一小部分但相当多的阿尔茨海默病患者是遗传了该疾病，因此病原体感染不可能完全是该疾病的原因。即使是 Moir 也承认，我们仍然不确定病原体是阿尔茨海默病的原因还是后果。该疾病会削弱血脑屏障，使大脑更容易受到感染，因此感染实际上可能发生在患者已经患上阿尔茨海默病之后。
最终，如果证明抑制感染的药物能够治疗或预防阿尔茨海默病，APH 将获得更多支持。事实上，已经有令人鼓舞的证据表明这些药物可能是有效的。2011年，Itzhaki 和她的同事们表明，抗疱疹药物阿昔洛韦可以降低感染 HSV-1 的细胞培养物中β-淀粉样蛋白的水平。去年，一项涉及超过 34,000 名台湾患者的研究发现，感染 HSV-1 的人患痴呆症的可能性高出 2.56 倍，但接受 HSV-1 治疗的人患阿尔茨海默病的风险降低了 80% 以上。
也许，如果研究人员认真考虑病原体的作用，并仔细检查它们与β-淀粉样蛋白的相互作用以及血脑屏障的作用，那么我们将最终能够克服目前在寻找治疗方法方面的僵局。在哈佛医学院 Tanzi 的实验室中，我们正在积极探索这些途径，开发尖端技术，用于评估三维细胞培养模型（更恰当地称为“培养皿中的阿尔茨海默病”）中涉及的病理生理机制。只有通过这些类型的创新方法，我们才能加速开发新的治疗方法，以寻求治疗并最终根除这种神秘的疾病。