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本文发表于《大众科学》的前博客网络，仅反映作者观点，不一定代表《大众科学》的观点
医院在清晨打来的意外电话从来都不是好消息。当乔伊·约翰逊接听电话时，她的第一个念头是她的伴侣莎伦·伯泽尔，已经去世了，她们在一起生活了 15 年。电话那头的人拒绝证实或否认，这更加剧了她的恐惧。她回忆说，对方只是说“进来和一位医生谈谈”。
约翰逊知道这真的有可能发生。几周前，她和伯泽尔坐在斯坦福大学淋巴瘤专家的诊室里。伯泽尔的癌症已经发展，而且发展迅速——先是在一种化疗期间，然后又经历了第二种化疗。在标准疗法都无效的情况下，伯泽尔当地的肿瘤科医生将她转诊接受一种名为嵌合抗原受体 T 细胞疗法——简称 CAR-T 的新型疗法。伯泽尔和约翰逊知道这种疗法有风险。他们被警告说有可能死亡。也有可能出现严重并发症，如多器官衰竭和神经功能障碍。但这就像警告一个溺水的人，她的救生艇可能有问题一样。如果不治疗，伯泽尔死亡的可能性几乎是肯定的。她签署了知情同意书。
约翰逊挂断了清晨的电话，飞速赶往医院。她在癌症病房一间没有窗户的房间里会见了一位医生和两位牧师，房间的墙壁上挂满了癌症“校友”快乐的照片，正对着他们微笑。事情越来越糟了，约翰逊想。据她回忆，医生花了 10 分钟讲述了事情的来龙去脉，解释了伯泽尔是如何变得越来越虚弱的，约翰逊打断了他，说出了那个将她的世界一分为二的想法：“我需要你告诉我她到底是活着还是死了。”
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伯泽尔没有死。但她离康复还很远。这场磨难始于伯泽尔语无伦次。然后是严重的癫痫发作，人们担心她无法自主呼吸。在用了几种不同的药物来阻止伯泽尔的癫痫发作后，她的医生给她施用了镇静剂，在她喉咙里插了一根呼吸管，并将她连接到呼吸机上。现在，她已经失去知觉，并在重症监护室 (ICU) 中。
伯泽尔是最早接受 CAR-T 治疗的患者之一，这是一种治疗癌症的激进新疗法。它包括取出伯泽尔自己的血液，过滤出称为 T 细胞的免疫细胞，并对这些细胞进行基因工程改造，使其能够识别并攻击她的淋巴瘤。CAR-T 在 2017 年创造了历史，成为首个获得 FDA 批准的用于治疗任何疾病的基因疗法。在三到六个月的随访后，导致批准的试验显示，在对化疗产生耐药性的侵袭性白血病和淋巴瘤中，缓解率达到 80% 及以上。濒临死亡的患者正在重获新生。
这是我经常梦想看到但很少看到的事情。作为一名治疗癌症的医生，我经常思考如何向我的患者介绍新疗法。我从不想给予虚假的希望。但我所在领域固有的不确定性也告诫我不要过早地对乐观关上大门。我们以医学领域的快速发展而自豪，没有哪个领域的发展速度能像癌症一样快——FDA 每年批准几十种新疗法。我面临的最大挑战之一是及时了解每一项进展，并理清哪些应该——以及不应该——改变我的实践。我经常充当患者的调解人，用日常的现实来缓和理论上的承诺。要将一项研究成果纳入医疗实践，我更喜欢缓慢的步骤，向我展示概念验证、安全性和有效性。
CAR-T 历时近三十年才研制成功，系统地克服了这些障碍。该产品不仅有效，而且其方法在癌症治疗中也是独一无二的。与我们通常的进展不同，这不仅仅是将一种旧药用于一种新疾病，或者混合已知的药物。CAR-T 甚至不是一种药物。这是一种一次性输注，给予一个人更好的自身免疫系统版本。当 FDA 批准其使用时，问题不是我的医院是否会参与，而是我们如何才能保持领先地位。我们并非孤军奋战。
今天，两种获得 FDA 批准的 CAR-T 产品，名为 Kymriah 和 Yescarta，在美国各地 100 多家医院集体提供。数百项临床试验正在调整剂量、患者人群和癌症类型。一些医疗中心正在现场制造细胞。
FDA 批准 CAR-T 时附带了一项名为风险评估和缓解策略 (REMS) 的药物安全计划。当我在护理这些患者时，我很快意识到了 FDA 的担忧。在我治疗过的 10 位左右的患者中，超过一半的人出现了奇怪的神经系统副作用，从头痛到言语困难，再到癫痫发作，甚至失去知觉。我们争先恐后地学习如何实时管理这些副作用。
约翰逊和伯泽尔，我没有亲自治疗她们，但在写这篇文章时与她们进行了长时间的交谈，她们比大多数人更了解这一点。她们都在血库从事质量控制工作，并且比普通患者更懂医学。她们接受了一个有学习曲线的医疗系统。她们可以接受听到“我不知道”。报名参加一项开创性的治疗意味着要一路同行。曲折和颠簸是理所当然的。
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癌症，顾名思义，意味着体内发生了非常严重的问题——一个细胞发生了故障并开始繁殖。在很大程度上，对抗癌症的理念一直是从体外创造和引入治疗方法。这就是我们获得最常见的现代方法的原因：化疗（给药杀死癌细胞）、放疗（使用高能射线束杀死癌细胞）和手术（用手术刀和其他工具切除癌细胞）。接下来是基因革命，重点是开发靶向精确基因突变的药物，将癌细胞与正常细胞区分开来。但癌症在基因上是复杂的，具有大量的突变和产生新突变的能力。拥有神奇的“灵丹妙药”是罕见的。
在过去十年左右的时间里，我们的方法发生了转变。我们越来越多地转向体内，而不是从外部对抗癌症。人体已经奇妙地具备了识别和攻击入侵者的能力，从普通感冒到食物中毒，即使入侵者是身体从未见过的。癌症也不属于身体。但由于癌细胞来自正常细胞，它们已经进化出巧妙的伪装来欺骗和躲避免疫系统。2018 年诺贝尔生理学或医学奖共同授予两位研究人员，以表彰他们在免疫疗法方面的工作，免疫疗法是一类致力于消除伪装和恢复免疫系统优势的药物。正如我曾经看到一位肿瘤科医生向一位患者描述的那样：“我不是在治疗你。是你在治疗你。”
如果我们能再进一步呢？如果我们能够对患者自身的免疫细胞进行基因工程改造，使其能够发现和对抗癌症，作为基因疗法和免疫疗法的某种“最佳结合”呢？
CAR-T 应运而生。这项技术使用 T 细胞，它们就像免疫系统的“保镖”。T 细胞巡视身体，确保一切都属于身体。CAR-T 包括从一个人的血液中取出 T 细胞，并使用一种失活的病毒将新的遗传物质传递到细胞中。赋予 T 细胞的新基因帮助它们制造两种类型的蛋白质。第一种——赋予该技术名称——是 CAR，它位于 T 细胞表面，并与肿瘤细胞表面的蛋白质结合，就像锁和钥匙一样。第二种充当 T 细胞的“咖啡因”，唤醒它并激活。一旦基因工程改造部分完成，T 细胞就会被放置在一个摇摆装置上，该装置在为它们提供营养的同时过滤掉它们的废物，从而促使它们繁殖。当细胞达到足够高的数量时——典型的“剂量”范围从数十万到数亿——它们就足够强大，可以回到患者体内。一旦进入体内，癌症就会刺激新细胞进一步复制。一周后，典型的扩增意味着再繁殖约 1000 倍。
实际上，它是这样的：一个人来预约。她在静脉中插入一根导管，可能是在她的手臂或胸部，导管连接到一台大型的、嗡嗡作响的机器，该机器吸入她的血液并将其分离成各个成分。医疗团队将 T 细胞放在一边冷冻，而其余的血液在一个闭环中循环回到患者体内。然后，医院将冷冻的细胞运送到相关的制药公司总部，或运送到现场实验室，解冻和生产需要几天到几周的时间。当细胞准备好后，患者会接受大约三天的化疗，以杀死癌细胞和正常细胞，为数百万个新细胞腾出空间，并清除可能危及其生存的正常免疫细胞。然后她会休息一两天。当新细胞输回她的血液时，我们称之为第 0 天。
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我记得第一次看到一位患者接受他的第 0 天输注。感觉有点虎头蛇尾。整个过程大约持续了 15 分钟。CAR-T 细胞是肉眼看不见的，装在一个装有透明液体的小塑料袋中。
“就这些？”当护士说输注结束时，我的病人问道。输注部分很容易。困难的部分是接下来的一切。
一旦细胞进入体内，它们就无法关闭。从一开始就很明显，这可能会造成附带损害。2009 年——与纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心和马里兰州美国国家癌症研究所的其他研究人员并行工作——宾夕法尼亚大学的肿瘤学家为人类白血病患者启动了一项 CAR-T 临床试验。（领导 CAR-T 开发的卡尔·琼没有回应 Undark 的采访请求。）在接受 CAR-T 输注的前三名患者中，有两名患者实现了完全缓解——但几乎在这个过程中丧生。第一位是一位名叫比尔·路德维格的退休狱警，他发高烧，并出现多器官衰竭，需要在 ICU 中治疗一段时间。当时，医疗团队不知道为什么会发生这种情况，也不知道如何阻止它。但时间过去了。路德维格好转了。然后是真正令人难以置信的部分：他的癌症消失了。
由于只有慈善支持，试验资金耗尽。在他们计划治疗的符合条件的患者中，宾夕法尼亚大学的医生只治疗了三名。因此，他们在《新英格兰医学杂志》上发表了一名患者的结果，并在一次癌症会议上介绍了所有三名患者（包括路德维格）的结局。从那时起，资金涌入。根据这些结果，瑞士制药公司诺华获得了该疗法的许可权。
第二年，六岁的艾米丽·怀特海德濒临死亡，当时她成为第一个接受 CAR-T 的儿童。她也在 ICU 中病得很重，但她的癌症最终也被治愈了。她精通媒体的父母帮助公开了她的故事，使她成为 CAR-T 的代言人。2014 年，FDA 授予 CAR-T 突破性疗法认定，以加快极具前景的疗法的开发。到 2017 年，一项更大规模的试验为 75 名患有 B 细胞急性淋巴细胞白血病（一种对化疗无效的白血病）的儿童和青少年提供了治疗。81% 的人在三个月后没有癌症迹象。
2017 年 8 月，FDA 批准了一种 CAR-T 疗法，作为美国首个基因疗法。该决定获得一致通过。肿瘤药物咨询委员会是 FDA 的一个分支机构，负责审查新的癌症产品，以 10 票对 0 票赞成 Kymriah。委员会成员称这些反应“非凡”且“可能改变范式”。当消息公布时，宾夕法尼亚大学医学教育中心的挤满了欣喜若狂的教职员工。那里有横幅和 T 恤。“一件非凡的事情发生了”是标语，上面是一个英勇的 T 细胞的卡通形象。两个月后，在 2017 年 10 月，FDA 批准了第二种 CAR-T 配方，名为 Yescarta，来自 Kite Pharma，吉利德科学公司的子公司，用于治疗成人侵袭性血癌，称为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，该试验显示完全缓解率为 54%，这意味着所有癌症迹象都已消失。2018 年 5 月，Kymriah 获准用于治疗成人非霍奇金淋巴瘤。
那一年，美国临床肿瘤学会将 CAR-T 评为年度进展，击败了连续两年获胜的免疫疗法。当我在 2018 年 12 月参加上届美国血液学学会会议时，CAR-T 抢尽了风头。试图进入 CAR-T 讲座感觉就像试图与名人合影。迟到五分钟参加一个会议意味着面对紧闭的大门。其他会议则座无虚席。每张幻灯片，都难以越过智能手机的海洋拍照。在一个会议上，我在我医院治疗伯泽尔的肿瘤科医生旁边找到了一个座位。“看，”她推了推我。“你看到所有这些‘非会员’徽章了吗？”我转过身。会员是像我们这样治疗血液癌症的医生。我无法想象还有谁会想来这里。“他们是谁？”我问。“投资者，”她说。她一说，我就觉得很明显了。
对于患者来说，可怕的“癌”字是癌症。对于肿瘤科医生来说，它是治愈。当病人问起时，我注意到我们是如何温和地将谈话转向更安全的语言。我们谈论控制癌症。治愈是一个危险的词，只有当距离她的癌症诊断已经过去很长时间，我们可以合理地确定它已经消失时才使用。但这条线是武断的。我们庆祝那些延长数周或数月的疗法，因为疾病是顽强的，生物学是多样的，复发的威胁是迫在眉睫的。肿瘤科医生是一个性格温和的群体，或者我所了解的是这样，他们在缓慢的、渐进的改变中找到灵感。
这完全不同。这些患者本应死亡，而试验结果显示，在初步随访中，有 54% 到 81% 的患者无癌。PET 扫描显示，遍布全身的肿瘤正在融化。骨髓活检结果清晰，即使是最敏感的检测也无法检测到疾病。
可怕的词正在被抛出来——这可能是我们一直想要的治愈方法吗？
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当一种新药获得 FDA 批准时，它会进入临床实践，迅速而通常没有多少宣传。根据药物安全计划 REMS，提供 CAR-T 的医院有义务接受特殊培训，以监测和管理副作用。随着医院努力创建 CAR-T 项目，像我这样的肿瘤科医生经历了从初次使用者到专家的再熟悉不过的转变。
那是 2018 年 5 月，当时我在我医院的病房轮转，并护理了我最初的 CAR-T 患者。当我值 24 小时班时，我很快了解到，我当晚是否能睡觉取决于我负责多少 CAR-T 患者。每次治疗，都感觉我们是在给患者的免疫系统火上浇油。有些人发高烧，血压骤降，模仿了严重的感染。但没有发现任何感染。当用液体复苏无法维持我的患者的血压时，我将他们送往 ICU，在那里他们需要加强支持以向他们的重要器官供血。
我们现在对这种效应有了一个名称——细胞因子释放综合征——它发生在超过一半的接受 CAR-T 的患者身上，从路德维格和怀特海德开始。该综合征是免疫系统处于最高警戒状态的附带损害。这首先见于其他类型的免疫疗法，但 CAR-T 将其严重程度提高到了一个新的水平。细胞因子释放综合征通常在 CAR-T 后一周开始，其范围从简单的发烧到影响肝脏、肾脏、心脏等多器官衰竭。激活的 T 细胞产生并募集其他称为细胞因子的免疫细胞加入战斗。然后细胞因子募集更多的免疫细胞。与宾夕法尼亚大学早期的试验不同，我们现在有两种药物可以减轻这种影响。类固醇可以普遍镇静免疫系统，而一种名为托珠单抗的药物，用于治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病，则专门阻断细胞因子。
托珠单抗的想法背后是偶然性：当第一个接受 CAR-T 的儿童艾米丽·怀特海德出现细胞因子释放综合征时，她的医疗团队注意到她的血液中含有高水平的细胞因子，称为白细胞介素 6。卡尔·琼想到了自己的女儿，她患有幼年类风湿性关节炎，并且正在服用一种新的 FDA 批准的药物，该药物可以抑制相同的细胞因子。该团队在怀特海德身上尝试了这种药物托珠单抗。它奏效了。
尽管如此，我们在早期治疗中还是持谨慎态度。细胞因子释放综合征的症状与严重感染的症状相似。如果是感染，那么抑制患者免疫系统的药物将与您想要给予的药物相反。还有另一个担忧：这些药物会削弱抗癌活性吗？我们不知道。每当 CAR-T 患者发烧时，我都会纠结于这个问题——是细胞因子释放综合征，还是感染？我经常采取安全措施，同时开始使用抗生素和类固醇。这违反直觉，就像对扭伤同时施加热敷和冰敷，或者同时用液体和利尿剂治疗患者一样。
第二个副作用更可怕：患者停止说话。有些人，如莎伦·伯泽尔，语无伦次或癫痫发作。有些人根本无法互动，无法遵循简单的指令，如“握住我的手指”。怎么会这样？为什么？在全国各地的医院里，完全认知健全的人们报名治疗癌症，却无法询问发生了什么事。
我们的护士学会了询问一份标准化的问卷，以捕捉这种效应，我们称之为神经毒性：我们在哪里？总统是谁？100 减 10 等于多少？当患者在这些小测验中得分过低时，他们会打电话叫我到床边。
反过来，我严重依赖一本由其他使用 CAR-T 的医生制作的覆膜小册子，我们将其钉在我们医生工作室的公告板上。它包含一个简短的图表，记录如何对严重程度进行评分以及下一步该怎么做。我翻阅了色彩鲜艳的页面，告诉我何时订购头部 CT 扫描以查看脑肿胀，以及何时放置头皮电极以寻找癫痫发作。与此同时，我们形成了新的沟通渠道。当我经常在半夜给我医院的少数 CAR-T 专家打电话时，全国性的联合组织成立了，来自全国各地的专家分享他们的经验。当我们调整说明时，我们在小册子上用笔潦草地写下更新。
我想知道我的经验是否具有代表性。我偶然看到了一份摘要和会议发言，探讨了在现实世界中接受 CAR-T 的 277 名患者发生了什么，所以我给主要作者、德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心淋巴瘤和骨髓瘤科主任洛雷塔·纳斯托皮尔发了电子邮件。幸运的是，她计划本月来我的大学发表演讲。我们在一家咖啡馆见面，我问她的研究发现了什么。与早期的试验相比，患者的病情要严重得多，她说。在 277 名患者中，超过 40% 的患者不符合 CAR-T 获批的那些试验的资格。她的团队是否正在致电其他中心寻求建议？“是他们在给我们打电话，”她说。
纳入临床试验的患者经过精心挑选。他们往往没有其他主要的医疗问题，因为我们希望他们能够经受住我们对他们进行的任何严格的新疗法。纳斯托皮尔承认，其中一些是武断的。CAR-T 试验中的许多标准都是基于化疗试验中使用的标准。“这些成为了适用于所有研究的标准语言，”她说，并列出了一些基准，如患者的年龄、肾功能和血小板计数。“但我们不知道化疗的标准是否适用于细胞疗法。”
现在，随着 FDA 的全面批准，临床判断变得重要。患者想要一个机会。肿瘤科医生想给他们的患者一个机会。年轻、年老、既往癌症、心脏病或肝病——在没有严格的试验标准的情况下，任何人都是公平的游戏。
当我在我的医院巡视时，我从不敢离这些病人的房间太远，在医学上做好了他们随时可能崩溃的准备。与此同时，早期的副作用让我感到乐观。癌症中一个奇怪的真理是，副作用可能预示着好兆头。它们可能意味着治疗正在起作用。癌症通常是一个等待游戏，需要数月才能了解答案。患者和医生都在寻找线索，但唯一真正知道的方法是等待：下一次 PET 扫描会显示什么？活检结果如何？
CAR-T 从根本上不同于其他癌症治疗方法，因为它起效快。伯泽尔的第一个线索是在她输注后几个小时出现的。她的腰部开始疼痛。她形容感觉就像月经来潮一样疼痛。她的子宫里有大量的淋巴瘤。疼痛是否意味着 CAR-T 细胞已经迁移到正确的位置并开始工作了？她的医疗团队不知道，但主治医生的直觉是这是一个好兆头。
两天后，她的体温飙升至 102 度。她的血压下降了。医疗团队诊断为细胞因子释放综合征，就像按计划进行一样，并给她服用了托珠单抗。
每天，护士都会问她问题，并让她在纸条上写简单的句子，以监测神经毒性。到第五天，她的回答发生了变化。“她开始说一些疯狂的话，”约翰逊解释说。
伯泽尔的一句话是“豚鼠吃像干草和披萨一样的绿色食物”。伯泽尔和约翰逊养了两只豚鼠，所以它们的饮食应该是伯泽尔通常很清楚的东西。所以约翰逊试图和她讲道理：“它们不吃披萨。”伯泽尔回答说：“它们吃披萨，但只吃无麸质的。”
约翰逊记得，她的伴侣在谵妄状态中表现出的确定性让她震惊。伯泽尔不仅神志不清，而且她确信自己没有神志不清。“她对一切都加倍肯定，”约翰逊描述道。“她绝对确定自己是对的。”
约翰逊清楚地记得，在那个令人恐惧的清晨电话之前，她匆匆赶回医院的前一天晚上。伯泽尔说约翰逊没有必要在医院过夜；她只会看着她痛苦。所以约翰逊回家了。在她回家后，医生多次来评估伯泽尔。她的病情正在恶化——而且速度很快。她的言语变得越来越含糊不清。很快她就无法说出简单的物体名称，也不知道自己在哪里。凌晨 3 点，医生下令进行头部 CT 扫描，以确保伯泽尔没有脑出血。
幸运的是，她没有。但到早上 7 点，伯泽尔完全停止说话了。然后她癫痫发作了。伯泽尔的护士正要走出房间，这时她注意到伯泽尔的胳膊和腿在颤抖。她的眼睛空洞地凝视着，尿湿了床。护士呼叫了蓝色代码，一群更多的医生和护士跑了过来。伯泽尔通过静脉注射被注射了高剂量的抗癫痫药物。但她继续癫痫发作。当护士将更多的药物注入她的静脉时，一位医生将呼吸管插入了她的喉咙。
伯泽尔的传奇故事提出了一个大问题：为什么 CAR-T 会导致癫痫发作和其他神经系统问题？似乎没有人知道。我对已发表的科学文献的搜索结果很少，但一个名字不断出现。所以我给她打了电话。朱莉安·古斯特是西雅图儿童医院的儿科神经学家和科学家，她告诉我，她对 CAR-T 如何影响大脑的研究是受到她自己经历的启发。当早期的 CAR-T 试验于 2014 年在她的医院启动时，她和她的同事开始接到肿瘤科医生关于他们一无所知的脑毒性的电话。“论文在哪里？”她回忆起当时的想法。“什么都没有。”
通常，大脑受到一组细胞的保护，这些细胞被恰当地称为血脑屏障。但研究表明，在严重的 CAR-T 神经毒性中，这种防御机制会崩溃。古斯特解释说，这些患者的脊髓穿刺显示，脊髓和大脑周围的液体中漂浮着高水平的细胞因子。她说，一些 CAR-T 细胞也在液体中循环，但这些数字与病情较重的患者无关。甚至在没有任何症状的患者的脑脊液中也发现了 CAR-T 细胞。
这意味着什么？古斯特将其解释为患者的症状更多地与细胞因子有关，而不是与 CAR-T 细胞有关。“细胞因子释放综合征是未来几天内发生神经毒性的首要风险因素，”她说。神经毒性的主要治疗方法是尽快开始使用类固醇。“起初，我们没有积极地进行管理。我们担心会损害 CAR-T 的功能，”她补充道。“现在我们立即给予类固醇。”
但类固醇并不总是有效。几剂类固醇并没有阻止伯泽尔癫痫发作。在约翰逊接到令人震惊的电话后的第二天早上，在她医院开会得知发生了什么事后，一位牧师把她从会议室带到了 ICU。第一天，约翰逊坐在她伴侣的床边，而伯泽尔仍然昏迷不醒。到第二天晚上，她醒来后可以自主呼吸了。医生取下了她的呼吸管，伯泽尔环顾四周。她不知道自己是谁，也不知道自己在哪里。
伯泽尔就像一个新生婴儿，对周围环境感到困惑，有时甚至感到害怕。她经常看起来好像要说什么，但尽管护士和约翰逊鼓励她，她还是找不到合适的词语。有一天，她说了一些话。最终她学会了自己的名字。几天后，她认出了约翰逊。她的生活正在回到她身边，尽管她仍然对自己的现实持怀疑态度。例如，当护士告诉她唐纳德·特朗普是总统时，她指责护士们欺骗她。
她从周围的成年人那里获取线索，判断自己的行为是否得体。最好的例子是她的“我爱你”阶段。有一天，她在医院里对约翰逊说了这句话。一些护士听到了，并评论说这有多甜蜜。伯泽尔对这个反应很满意。所以她转向护士：“我爱你！”还有倒垃圾的人：“我爱你！”几个月后，她和一位朋友共进午餐，这位朋友问：“你还记得你告诉我你爱我吗？”伯泽尔说：“嗯，我坚持这一点。”
当她回家时，她需要一个助行器来帮助她站稳脚跟。当讲述她的日常互动时，她会换错人，用一个朋友代替另一个人。她看到了不存在的虫子。她无法稳定地握住勺子或杯子。约翰逊会试图让她慢下来，但伯泽尔坚决认为她可以不求助地吃饭和喝水。“然后豌豆就会飞到我的脸上，”约翰逊说。
经历神经毒性的患者分为三类。大多数人会受到损害，但随后会恢复正常，没有长期损害。令人痛心的少数人，不到 1%，会出现严重的脑肿胀并死亡。其余的人属于少数，即使在几个月后仍存在挥之不去的问题。这些问题通常是想不出合适的词语、注意力不集中和虚弱，通常需要长时间的康复治疗和额外的家庭帮助。
伯泽尔向我讲述她几个月的康复过程时，我想到了她在接受过治疗的患者中似乎处于中间位置。一端是输液一年后仍然非常虚弱的牧场主。在 CAR-T 疗法之前，他可以毫无问题地走遍他的牧场；六个月后，他需要使用助行器。即使有了助行器，他几乎每周都会摔倒。另一端是退休教师，她有一个星期说不出话来——她会环顾她的 ICU 病房，张着嘴，似乎在尽力尝试——然后醒来时就像什么都没发生过一样。她出院后立即恢复了她的生活，其中包括最近一次横跨全国的旅行。事后看来，我记得我们当时更担心给这位老师进行治疗，而不是那位牧场主，因为她看起来更虚弱。像他们这样的结果让我对作为一名医生不断学习到的熟悉的谦卑感油然而生：我们常常无法预测患者的状况。我们的直觉可能完全是错误的。
我问格斯特，我们是否有数据可以预测哪些人会属于哪个群体。虽然我们可以指出一些风险因素——更高的癌症负担、治疗前的基线认知问题——“个体患者不会告诉你任何信息，”她证实道。
所以我们只能等待
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像我这样专攻癌症的医生经常会接到患者令人心碎的问题。他们已经在新闻中读到过 CAR-T 疗法，现在他们想知道：那我呢？我的癌症呢？
那么，谁适合接受 CAR-T 疗法？这就引出了一个更棘手的问题——谁不适合？这取决于癌症的类型以及他们的保险是否可以支付费用。
CAR-T 疗法已获批准用于治疗某些源于血液和骨髓的白血病和淋巴瘤。自从最初批准以来，研究人员还为从肺癌到肾癌再到肉瘤的各种实体瘤设立了新的 CAR-T 试验。但进展一直缓慢。虽然实验室和早期临床试验中少量患者的数据显示出一些有希望的结果，但尚未有人类获批的疗法。在血液癌症中发生的显著疗效并没有在实体瘤中出现。
癌症是一个词，但它不是一种疾病。“当某事有效时，更容易证明它为什么有效，而不是当某事无效时，证明它为什么无效，”宾夕法尼亚大学的血液学家和科学家萨尔·吉尔说道，他共同创立了一家名为 Carisma Therapeutics 的公司，该公司使用 CAR-T 技术对抗实体瘤。至少这是他的简短回答。对于为什么 CAR-T 疗法在实体瘤中无效的更长篇回答，吉尔认为是两个主要障碍。首先，这是一个靶向问题。白血病细胞往往更容易成为目标；它们像海洋中的浮标一样在血液中漂浮。实体瘤更像是垃圾岛。癌细胞粘在一起，并生长出各种支撑结构来将土堆固定在一起。CAR-T 面临的首要问题是 T 细胞可能无法穿透这些岛屿。然后，即使 T 细胞进入了，它们也会面临恶劣的环境，很可能在发挥作用之前就死亡了。
在 Carisma，吉尔和他的同事们希望通过一种不同的免疫细胞——巨噬细胞来绕过这些障碍。毕竟，T 细胞不是免疫系统的唯一参与者。巨噬细胞是贪婪的细胞，它们识别入侵者并将它们吞噬以进行破坏。但是研究表明，它们以 T 细胞不具备的方式聚集在实体瘤中。吉尔希望基因工程改造的巨噬细胞可以成为潜入实体瘤并从内部进行攻击的偷渡者。
即使对于白血病和淋巴瘤，另一个巨大的挑战是耐药性，即癌症学会了在 CAR-T 输注后存活下来。虽然许多患者在试验后一个月内实现了缓解，但我们现在有两年的数据，前景并不那么乐观。对于淋巴瘤，这个数字更接近 40%。最初庆祝治愈的患者后来又复发了。为什么？
我们使用的 CAR-T 细胞靶向癌细胞上的特定蛋白质。但如果癌症不再表达该蛋白质，那可能是一个大问题，而且我们发现情况确实如此。通过血液检测，我们看到许多复发的患者失去了靶点。
研究人员正试图通过设计靶向多个受体的 CAR-T 疗法来重新占据上风。这是一个新框架中的旧想法：我们的药物与可以进化以逃避它们的疾病之间的军备竞赛。在这些情况下，过度的医疗精确性实际上不是我们想要的，因为它使癌症更容易确定追击它的目标并开发逃生路线。因此，推理是，一次靶向多个目标。迷惑癌症。
然后是另一个可怕的“C”字：成本。诺华的 Kymriah 高达 475,000 美元，而 Kite Pharma 的 Yescarta 为 373,000 美元。这涵盖了制造和输注费用。不包括至少一周的住院时间或任何并发症。
这些数字令人望而生畏。我们接受一些对医疗保健的限制——也许患者病得太重；也许他们患有错误的疾病。错误的成本不是我们作为一个社会乐于接受的。而制药公司会避开那种关注。
医药成本的起源向来扑朔迷离。诺华对其技术充满信心，提出了一项提议，以抵消对 CAR-T 疗法的审查。该公司表示，如果治疗在一个月后无效，他们就不会开账单。
并非所有人都认为成本是一个问题。例如，吉尔认为这种担忧被过度炒作了。他通过电话告诉我，这不是“一个主要问题”。“听着，当然——[在]这个国家的医疗保健中，如果你没有保险，那么你就完蛋了。这与 CAR-T 疗法并无不同，与其他任何事情一样，”他说。成本讨论也必须将 CAR-T 疗法置于背景中。吉尔接着列举了这些患者否则会做什么——数月的化疗、骨髓移植、癌症相关并发症的住院治疗以及患者和护理人员误工造成的收入损失。这些加起来可能远远超过一次性 CAR-T 输注。例如，骨髓移植的费用可能从 10 万美元到 30 多万美元不等。癌症治疗药物 blinatumomab 也用于治疗复发性白血病，每年费用为 178,000 美元。“在不权衡等式另一边的情况下讨论成本是完全不负责任的，”吉尔说。
系统将如何加入是另一个问题。吉尔承认，后勤将是一个问题。第一个全国性的 Medicare CAR-T 覆盖政策于 2019 年 8 月宣布，距离第一个产品获得批准已经两年了。医疗保险和医疗补助服务中心已提出为 CAR T 细胞输注报销固定费用，虽然这个数字最近有所提高，但仍然低于总成本。尽管医疗用途扩大了，但在一些中心，CAR-T 的转诊数量正在下降，因为医院担心这是一个净亏损。虽然大多数商业保险公司都在承保 CAR-T 疗法，但不太习惯处理复杂疗法的公司可能会推迟批准。具有讽刺意味的是，考虑 CAR-T 疗法的患者是那些治疗窗口最窄的患者。即使延迟几周也可能意味着治愈和临终关怀之间的区别。
当然，这构成了一个大问题。突破性技术的好坏取决于其可及性。CAR-T 的一个主要卖点——除了疗效之外——是其简易性。这是一种一劳永逸的治疗方法。工程改造的 T 细胞旨在无限期地存活，如果癌症试图卷土重来，它们会不断保持警惕。将其与化疗或免疫疗法进行比较，后者是数月的输注或无限期服用的药丸。CAR-T 更类似于手术：切除它，预先支付全部费用，你就完成了。
伯泽尔在这方面很幸运。我问她和约翰逊，成本是否是他们决定尝试 CAR-T 疗法的因素。他们互相看了看。“这不是问题，”约翰逊说。他们记得回家后收到了一份巨额账单。但伯泽尔有很好的保险。她一分钱都没付。
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伯泽尔输液一年后，我在旧金山他们家附近的一家咖啡馆见到了她和约翰逊。他们已经预订了一张桌子。约翰逊打开了一份报纸。伯泽尔已经有了她的咖啡，我注意到她把咖啡送到嘴边时手在颤抖。她描述了她仍然如何努力寻找恰当的词语。她有时会甩出豌豆。但她基本上恢复了正常，过着她的日常生活。她甚至重拾了自己的热情，表演单口喜剧，尽管她承认至少对于普通观众来说：“我关于癌症的笑话并没有逗乐观众。”
被告知患有毁灭性疾病的人们并没有把大部分时间都花在死亡上。他们活着，但对我们其他人认为理所当然的时间线有着更高的意识。他们啜饮咖啡，享受爱好，阅读新闻，同时也在整理他们的事务，并不断地寻找下一种可能拯救他们的治疗方法。
在准备死亡的同时希望奇迹发生是彼此兼容的想法。我的许多患者已经习惯了在那种不确定的状态中生活。目睹这一切令人感到谦卑。他们对 A 计划抱有希望，尽管这种希望可能微乎其微，但同时也适应了 B 计划的现实。他们过着自己的生活；他们生活在不确定性中。
我在诊所里见到了处于这种不确定状态各个阶段的患者。在诊所里，我遇到了一位患有多发性骨髓瘤的男子，他在一次本应治愈他的 CAR-T 试验六个月后前来就诊。他面带微笑地走进来，但在查看 PET 结果时却悄悄地开始祈祷。他询问试验中的其他患者情况如何，我分享了统计数据。虽然百分比说明不了个人经历，但它们也是患者所能依靠的全部。当接受相同治疗的人去世时，这对每个人来说都是毁灭性的。一个人是例外，还是另一个人命运的预兆？谁是局外人？
我看着这些患者，想到了一个冷静的事实：在 CAR-T 疗法出现之前，所有人都可能在六个月内死亡。现在，想象一下，治愈了 40% 的人。当然，一个批评者可能会指出，只有 40%。如果大多数人仍然死于癌症，那又有什么值得炒作的呢？但在 CAR-T 疗法出现之前，根本没有接近这个数字的疗法。我同意吉尔的描述：“我认为 CAR-T 细胞就像 1950 年代的化疗。它们并不比化疗更好——它们只是不同。”对于像癌症这样强大的对手，我们将采取任何我们可以获得的工具。
仍然存在许多问题。我们能否在癌症病程的早期使用 CAR-T 疗法？减少副作用？克服耐药性？简化制造和报销流程？它是否适用于其他癌症？患者将报名回答这些问题。
就目前而言，伯泽尔似乎属于幸运的 40%。她的一年 PET 扫描显示没有癌症。我想起了我们上次的咖啡会面，我曾问她是否担心自己无法恢复正常。她甚至没有停顿。“如果你没死，”她说，“你就赢了。”