本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
随机、安慰剂对照临床试验长期以来一直是药物审批的黄金标准。患者被随机分配到药物组或安慰剂组，两组之间的比较可以为食品和药物管理局 (FDA)、制药公司、医生和患者提供有意义的数据，以了解感知的药物效果（或安全信号）是来自药物还是安慰剂效应的结果。虽然这种药物审批方法无疑是好的，而且通常是最好的，但它对所有患者都是最优的吗？特别是，对于患有罕见且使人衰弱的疾病且缺乏合理治疗方案的儿童（和家庭）来说，它是最优的吗？
你们中的许多人会回答“是”。 也许您认为，患有罕见且使人衰弱的疾病的儿童是最脆弱、最值得保护的。 这些儿童的父母也最容易受到安慰剂效应的影响，并且在面对奇迹疗法的说法时最感到无助。 您可能会说，这些患者和家庭，或许比所有其他人都更需要 FDA 的充分监管力量来保护他们免受制药公司的侵害。
但是，如果我告诉您还有另一种方法，一种可以让患者拥有更多自主权并加速突破性药物部署的方法呢？ 我希望您能想象，这样一条途径不仅应该是可能的，而且在某些情况下，还会是合乎伦理的选择。 这些情况将包括将已批准的药物从一种适应症重新用于另一种适应症。
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或许其他特殊情况会是罕见疾病、儿童或几乎没有治疗选择的严峻医疗状况。 我认为，道德上有义务创建这样一条途径，我敦促 FDA 和制药公司共同努力，创建一条允许特殊患者群体在特殊情况下加速获得 21 世纪疗法的途径。
我的儿子就属于这样一个特殊群体，我领导了一个由少数家庭组成的小组，观察、记录和发表了我们的普拉德-威利综合征 (PWS) 患儿的病情改善情况。 这些改善对于这种罕见疾病来说是前所未有的，我提出的途径将承认我们这个小群体的经验，并将像我儿子这样的患者置于药物审批过程的中心。 这种方法将加速批准那些看起来安全有效的疗法，并提高像我儿子这样的患者能够活过 21 世纪的可能性。
特别是，我敦促 FDA 与已获得新药 匹托利嗪 许可的制药公司合作，利用我们已发表的真实世界患者体验数据，创建一条替代途径，使该制药公司能够将其标签从嗜睡症的第一适应症扩展到 PWS 的第二适应症。
我如何走到今天
我的观点来自于我作为科学家和罕见病患儿母亲的经历。 我在麦卡莱斯特学院这所小型文理学院开始了我的生物学正规培训，在那里我爱上了科学过程，并熟练地讨论范式转变和科学爆发。 我对巴斯德的故事非常着迷，他通过给一个注定要死去的孩子接种未经测试的疫苗，证明了狂犬病疫苗的功效。 他这样做是为了回应一位母亲拯救她儿子生命的请求。
大学毕业后，我继续在西北大学医学院获得了免疫学博士学位。 我的论文工作是神经免疫学，博士后工作是细胞免疫学。 虽然我从未失去对实验工作的热爱，但我选择离开实验室，待在家里抚养我的孩子。
虽然我怀念科学，但我开始了医疗撰稿人的职业生涯，这是一份我可以在家完成的工作。 我报道了医学研究的渐进式步骤、零星的争议，以及偶尔的突破。 我很高兴写到一位治疗一位因黄斑变性而失明的患者的叛逆眼科医生，他采用了一种新型疗法。 这位医生认为这位患者的病情已无望，因此根据科学直觉采取了行动。 他将一种癌症药物，即血管内皮生长因子 A 抗体，注射到患者的眼睛中。 患者恢复了视力，与年龄相关的黄斑变性的治疗也因此永远改变。
我采访科学家和医生，撰写关于医学研究的文章，并抚养孩子。 我有两个漂亮健康的女儿，然后是一个患有罕见疾病 PWS 的漂亮儿子。 PWS 主要被称为内分泌疾病，因为它具有食欲亢进（持续进食）和肥胖的标志性特征。
我的儿子出生后，我沉浸在 PWS 的世界中。 我仔细观察我的儿子； 我阅读医学文献； 我加入了 PWS 妈妈部落，这个部落最初是在邮件列表上形成的，然后在 Facebook 上形成。 随着我的观察、阅读和分享，我逐渐将 PWS 视为一种神经系统疾病——最好用神经系统补充剂和生酮饮食治疗的疾病。
通过这种新颖的方法，我的儿子情况良好。 然而，当他 11 岁时，我们的世界停止了，因为他经历了一场类似严重猝倒症的危机，并且多次在痛苦的几分钟内失去反应。 我潜心研究医学文献，发现了一种在欧洲被推荐批准用于治疗嗜睡症的药物。 这种首创药物尚未在世界任何地方获得批准，但正在针对许多不同的终点进行研究。 我阅读了小鼠研究和人体研究，总而言之，这些数据似乎非常适合 PWS。 唯一真正的脱节是，它需要将 PWS 视为一种神经系统疾病，而不是内分泌疾病。
当然，作为一种新药，匹托利嗪缺乏评估其安全性和有效性的长期人体研究。 尽管如此，匹托利嗪具有良好的安全性。 它是治疗嗜睡症的有效药物，并且已被证明具有使睡眠-觉醒状态正常化的能力，因此它被 FDA 授予突破性药物资格，用于治疗嗜睡症。 匹托利嗪还可能影响与 PWS 相关的许多其他问题，例如饥饿、认知和肌肉张力。 出于所有这些原因，我和我的丈夫联系了我们的儿科医生和内分泌科医生，寻求帮助获取匹托利嗪。 我们的儿子对匹托利嗪的反应非常出色，我们看到了一个在匹托利嗪出现之前不可能实现的未来。
为了进一步评估匹托利嗪的益处，我们与一位精通技术的 PWS 妈妈合作成立了 Chion 基金会，并招募了想要尝试该药物的 PWS 家庭。 我们通过 FDA 酌情允许的个人进口方式将该药物带到美国，并众包了我们的患者体验数据。 这些尽职尽责的家庭为这种药物支付了大量资金，并报告了他们的体验，无论好坏。 上个月，我们在医学文献中以临床小故事的形式发表了这些新颖的结果，并且我们在美国神经病学学会年会和全国 SLEEP 会议上介绍了我们的发现。 我们现在拥有 10 名年龄在 2 岁至 16 岁的 PWS 儿童的多年数据。
大约在我们发现匹托利嗪并开始系统地记录我们的患者体验的同时，美国国会颁布了《21 世纪治愈法案》。 该法案责成 FDA 制定一项计划，以评估真实世界证据（即，临床研究环境之外的多种医疗保健信息来源，包括患者体验数据）在医疗产品开发中的应用。 患者体验数据的指定用途之一是为已批准药物的标签添加适应症。
FDA 已响应国会的授权，制定了真实世界证据使用框架，以及一些关于以患者为中心的药物开发的初步指南。 我们收集数据是为了响应并符合人们日益认识到的，真实世界数据应该在药物审批过程中发挥作用的这一认识。
我们对匹托利嗪和 PWS 了解多少？
在 PWS 儿童中（基于最初的 10 个样本），匹托利嗪可使睡眠-觉醒状态正常化，改善认知，并且似乎可以使儿童与食物的关系正常化。 它具有良好的耐受性，10 个儿童中只有 1 个因烦躁和行为问题而不得不停止用药。 这些问题在孩子停止服用匹托利嗪后很快恢复到基线水平。
一家制药公司已获得匹托利嗪的许可，将其引入美国，并且很可能在今年秋季获得批准用于治疗成人嗜睡症。 在欧洲，针对儿童的相同用途的研究正在进行中。 该制药公司已表示愿意开始 PWS 的临床试验。
患者体验数据的重要性
不幸的是，虽然利益相关者一致认为应该使用患者体验数据，但在将其纳入药物审批过程方面几乎没有先例。 因此，我们现在的情况是：我们收集了数据； 我们发表了数据； 但我们没有直接使用这些数据来改善我们人群获得匹托利嗪的途径。 因此，我们的经验证明了《21 世纪治愈法案》的意图与当前药物审批过程的现实之间存在巨大障碍。
然而，我们继续收集从匹托利嗪中获益的 PWS 儿童的患者报告结局。 每周，随着匹托利嗪益处的消息传播开来，新的患者要求他们的医生开处方，并联系 Chion 基金会，寻求关于如何为他们的孩子获取匹托利嗪的建议。 对于许多家庭来说，匹托利嗪的费用是一个难以逾越的障碍。
尽管如此，这些家庭开始收集基线数据，希望一旦 FDA 批准匹托利嗪用于嗜睡症，他们的保险公司将支付 PWS 的费用，并且他们可以将自己的经验贡献于对匹托利嗪作为 PWS 治疗作用的整体理解。 他们将数据输入 TREND Community 数据收集平台，这是一个在线平台，旨在响应《21 世纪治愈法案》扩展的以患者为中心的药物开发倡议，以系统地收集患者体验数据。
TREND Community 上的每一个额外的声音都放大了这一信息：匹托利嗪使睡眠-觉醒状态正常化，改善认知，并改善与食物的关系。 这些效果转化为改善的生活质量，不仅对我们的 PWS 儿童，而且对他们的兄弟姐妹和我们作为照顾者也是如此。 FDA 和制药公司了解我们的患者体验数据。 他们一直持接受态度并给予鼓励。 然而，他们的兴趣和参与是值得赞赏的，但这还不够。
创建新的审批途径
尽管人们对真实世界证据充满热情，但患者仍然需要排队多年等待临床试验的展开。 或者更确切地说，是一些患者这样做。 大多数家庭会找到获取匹托利嗪的方法，包括一旦获得批准，就转向保险公司，希望保险公司能够支付匹托利嗪的费用，并让他们亲身看看匹托利嗪是否可以帮助他们的孩子。 目前的现实是，当他们这样做时，我们在 Chion 基金会将继续作为志愿者工作，从那些慷慨捐出时间来记录他们使用匹托利嗪的体验的家庭那里收集患者体验数据（包括正面和负面数据）。 不幸的是，就目前情况而言，资源不足的父母（那些贫困、健康保险不足等的人）将无法获得匹托利嗪。
既然我们知道，一旦匹托利嗪在美国上市，PWS 患者将尝试获取该药物，我们要求制药公司和 FDA 共同努力，承担起我们作为志愿者正在履行的角色。 实现这一目标的一种方法是，制药公司不要进行随机、对照和规定性的临床试验，而是进行一项开放标签的访问研究，旨在收集关于年龄在 2 岁（我们队列中最年幼的孩子的年龄）及以上的 PWS 患者的有效性和安全性数据。
这将意味着，想要为我们的患者群体开具匹托利嗪处方的医生将注册该计划，并按照方案报告数据（包括有效性和不良事件）。 该方案将提出治疗指南，但与传统的临床研究不同，药物的给药将不是盲法的，并且不会有安慰剂。 所有患者都将免费获得匹托利嗪。
处方医生将对患者保持首要忠诚，匹托利嗪的剂量将根据每位患者对药物的反应来确定。 数据和患者反应将作为开放标签访问计划的一部分报告给 FDA 和制药公司。 患者可以随时以任何理由退出该计划。
制药公司可能会接受这个想法。 开放访问计划将具有促进快速加入方案和自由探索更多终点的优势。 然而，在这样一个计划中招募罕见病患者几乎肯定意味着，制药公司将没有足够的未接受过治疗的患者来参加随机临床试验。 因此，接受开放访问途径将意味着拒绝传统的临床试验途径。 因此，制药公司需要 FDA 的保证，即根据开放访问方案收集的数据可以为已批准药物添加第二种适应症奠定基础。
我相信，FDA 最终将确定一条利用患者体验数据进行药物审批的途径。 我也相信，将匹托利嗪用作 PWS 的治疗方法是此途径示范项目的理想候选者。 它具有几个优势：它是安全的； 它不会成瘾； 而且，根据我们的经验，它似乎具有很大的治疗效果。 与所有罕见疾病一样，招募 PWS 随机临床试验的参与者将具有挑战性，而开放访问方案为加速获得有希望且急需的疗法提供了一种更有效的方法。
此外，由于 PWS 影响诸多问题（认知、发育、行为和生理），任何一个领域的改善都有可能改变孩子和孩子家庭的生活轨迹。 最后，医生在美国和欧洲都有成功地为儿童开具这种药物的经验。
然而，开放访问的药物审批途径将需要重新思考 FDA 如何评估特定适应症药物使用的一些关键方面。 例如，通常情况下，药物是根据剂量-反应曲线获得批准的。 临床试验方案通常规定剂量，但实际上并不知道个体患者对剂量的反应。 开放访问方法将意味着，将使用以患者为中心的方式确定剂量的方案来收集数据。
此外，虽然有可能始终如一地测量整个童年时期的过度白天嗜睡，并将其用作疗效终点，但其他终点，如照顾者负担或临床总体印象临床症状改善，可能更有效地捕捉患者体验。 使用这些终点将是对我们已发表的真实世界患者体验数据的认可。 这也将是对服用匹托利嗪的 PWS 儿童的症状正在全球范围内得到改善的认可，这超出了我们作为父母所能相信的程度。
合乎伦理的解决方案
因此，我建议，对于 PWS 家庭面临的问题，符合《21 世纪治愈法案》的合乎伦理的解决方案是，FDA 明确一条涉及真实世界患者体验数据的药物审批途径。 这样一条途径可以采取开放访问方案的形式，该方案从为 2 岁及以上 PWS 患者开具匹托利嗪处方的医生那里收集数据。 我承认，将匹托利嗪推向美国市场的制药公司将承担成为第一个探索这样一条途径的风险。 然而，这种风险可能会挽救金钱、生命和家庭。 我还要指出，PWS 患者已经部分承担了这种风险，他们有系统地收集和发表了他们的数据。
罕见病患者和照顾者生活在一种难以向科学家以及传统药物开发和审批途径中的人员描述的紧迫感中。 我们作为患者和父母，只能扮演那位将受伤的儿子从阿尔萨斯农村带到巴黎寻找巴斯德的母亲的角色。 我们可以带来患者，我们可以恳求，但最终科学家、医生以及现在的监管机构必须帮助我们找到获得药物的途径。