本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
某些遗传基因突变会导致阿尔茨海默病（AD），但它们相对罕见。然而，我实验室的一项最新研究表明，并非由父母遗传的基因改变也可能在引发该疾病中发挥关键作用。这种情况是由于细胞核中发生的一个过程造成的，称为基因重组（GR），它会改变人类神经元中的DNA“蓝图”。
神经元GR作用于一个名为APP（淀粉样前体蛋白）的基因，该基因在阿尔茨海默病中起着核心作用，产生数千种APP DNA变异。这种变异可能发生在正常大脑中，但在AD中会进一步改变。如果我们的数据得到证实，这将表明这些神经元中的重组可能与导致阿尔茨海默病的疾病过程有关。我们的发现也指向一类已有的药物，这些药物已获准用于治疗其他疾病，可以中断GR，因此可能用于治疗阿尔茨海默病。
从历史上看，脑细胞——以及我们身体的大多数细胞——被认为包含相同的DNA蓝图或基因组。我们知道免疫系统细胞——B细胞和T细胞——是一个例外，它们是第一个也是迄今为止唯一已知会经历体细胞GR的细胞类型，这意味着GR改变不会传递给后代，这与影响生殖细胞的种系改变不同。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关当今塑造我们世界的发现和思想的具有影响力的故事的未来。
在免疫系统中，基因重组产生专门的受体，识别自身与非自身（技术上，是由GR形成的免疫球蛋白和T细胞受体）。20世纪70年代，利根川进发现了免疫系统中的GR，此前曾有理论工作和对鱼类神经系统的观察表明，重组可能与大脑有关。然而，与免疫系统不同，在鱼类甚至人类中，都没有GR的分子候选物，大脑中基因重组的概念被搁置了。
但在21世纪初，研究人员发现了一个GR的先兆。我们发现DNA序列因细胞而异，这意味着我们的大脑是由不同基因组组成的巨大马赛克，这种现象恰如其分地被称为“基因组镶嵌现象”。这些变化与不直接影响DNA序列的表观遗传变化不同。科学家们现在已经鉴定了多种序列变化，这些变化非常多样且看似随机，包括——按大小递减的顺序——整个染色体（非整倍体）、较小的拷贝数变异，甚至更小的LINE1逆转录转座子重复元件和改变单个核苷酸的单核苷酸变异。
因此，大脑基因组镶嵌现象是存在的，但它有什么好处，又是如何运作的呢？一般观察结果为镶嵌现象对基因表达和细胞存活的影响提供了支持。然而，迄今为止尚未确定具体改变的基因。值得注意的是，多年来检查了许多候选基因的GR——嗅觉受体基因和某些细胞粘附蛋白。其他方法在早期小鼠大脑发育过程中鉴定了神经基因中的DNA链断裂，这可能与基因重组有关。然而，再次强调，没有已证实的基因出现。
在没有真正的候选蛋白质或基因的情况下，这项研究就像大海捞针。此外，免疫细胞——最显著的是免疫细胞肿瘤——可以通过有丝分裂（或“克隆扩增”）相同地生长，以扩增相同的基因组，从而允许通过常规方法对其进行分析，这与不继续分裂的神经元形成对比。因此，在单个或几个细胞水平上的评估对于理解GR至关重要。必须解决的问题可以通过一个类比来说明：棕色油漆可能均匀地由棕色颜料分子组成，或者由彩色颜料分子形成，这些分子混合后也呈现棕色。
考虑到所有这些，我们进行了评估AD大脑中镶嵌现象的研究。我们的研究结果表明，镶嵌现象更严重——特别是，APP拷贝数增加。最值得注意的是，发现APP基因中的DNA片段不仅在某些神经元中被扩增，而且某些APP片段的数量增加得更多，暗示了GR。
因此，我们使用九种不同的技术方法，应用于单细胞或少量神经元集合，以解释正常和AD大脑的基因组镶嵌现象，从而密切分析了APP基因。所有这些分析都得出了相同的结论，发现了数千种新的APP变异，其特征是基因组DNA蓝图内的一系列不同序列变化，类似于已知的互补DNA。简而言之，这些CDNAs是RNA分子的副本，RNA分子提供制造蛋白质的代码。
由大卫·巴尔的摩和霍华德·特明发现的一种名为逆转录酶的著名酶的参与，似乎产生了cDNAs，这些cDNAs将自身插入回基因组（gencDNAs），这个过程与免疫系统GR不同，免疫系统GR不涉及逆转录酶，并且发生在有丝分裂细胞中。在神经元中，即使是一个基因也显然可以通过这个过程产生数千种不同的形式，大大增加了基因组多样性。
基因重组发生在对刺激的反应中，这些刺激可以广义地认为是使用gencDNAs记录细胞事件的一种形式。随后，gencDNA“回放”可能具有不需要像将基因转录成蛋白质的正常过程那样花费大量时间和精力的优势。例如，GR可能与感觉刺激有关，如视觉、听觉、味觉、触觉和嗅觉，以及内部神经化学因素——甚至药物——这些因素可以有效地记录和存储产生的gencDNAs，同时稍后允许通过相同或可能不同的刺激进行回放。
在阿尔茨海默病中，我们的研究表明GR失控的一个实例，产生APP gencDNAs，其数量和形式显著增加，包括与遗传性AD突变中发现的核苷酸变化相同的核苷酸变化，但仅在AD神经元中以体细胞和镶嵌方式发生。这些无数APP变异的存在可能解释了过去治疗试验的失败，这些试验无法靶向多种不同的分子实体。逆转录酶的参与暗示了旨在抑制该酶的新疗法的可能性。
事实上，已经有一些证据表明，服用逆转录酶抑制剂多年的HIV患者，随着年龄的增长，阿尔茨海默病的发病率可能会降低。原则上，FDA批准的药物，如逆转录酶抑制剂，今天就可以使用，并且可能对目前尚无有效治疗方法的高风险人群有特殊益处。影响不同基因的GR可能是一些或数百种其他脑部疾病的潜在原因，也可能影响大脑以外的其他细胞类型。