本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
细胞是我们身体的生命单位，能够复制自身以帮助我们生长、抵抗疾病和从损伤中恢复。细胞具有内置机制，可以维持遗传信息从一代到下一代的忠实传递，并及时控制细胞分裂，使我们的身体能够构建或重建各种组织。
但是，当细胞分裂产生新细胞时，可能会出现称为突变的错误。如果一个细胞在控制细胞生长和维持基因组从一代到下一代忠实性的基因（称为肿瘤抑制基因和癌基因）中积累了足够的突变，它就会失去稳定性并开始比正常速度更快地分裂，从而导致癌症。其中一些基因可能会发生突变，从而加速突变的发生速度（这种现象称为遗传不稳定性）。
遗传不稳定性基因可能是单细胞生物需要适应快速变化环境的时代的遗迹；这些基因可能进化出了对多细胞生物体发育很重要的次要功能，因此是必不可少的，尽管它们在不稳定性中发挥作用。
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在 1950 年代初期，科学家提出，触发癌症需要两次突击——因为我们有每个基因的两个副本，一个来自母亲，一个来自父亲。因此，肿瘤抑制基因的破坏或直接导致癌症的癌基因的突变不太可能；两个副本都必须损坏才能引发癌症。但是，这种想法与我们实际看到的癌症高发病率相矛盾。
然而，现在我们发现癌症可能比以前认为的更容易发生。通过对酵母细胞和培养的人类细胞进行实验，我的同事和我已经能够证明，仅一个突变的基因就足以加速癌症。这些实验模拟了癌症发展早期的事件——遗传不稳定性的获得——其特征是突变的更快积累，以及基因组变化，这些变化本身会破坏癌症肿瘤抑制基因或激活癌基因。
到目前为止，很难确定遗传不稳定性何时何地出现，要么是因为肿瘤样本代表了癌症发展的晚期阶段，因此携带了许多不同的突变，要么是因为模型生物的研究侧重于特定基因的失活。这项新工作始于我的导师安德鲁·默里向我提出的一个发人深省的问题：“如果我们让细胞选择，稳定的细胞如何进化成癌细胞？” 捕捉从遗传稳定性到不稳定性的初始转变是关键目标，这是通过选择能够存活不同药物的细胞来完成的，每个存活步骤都需要灭活“肿瘤抑制”基因。
为了模拟癌症发展的两个重要方面，即癌症抑制基因的失活和获得耐药性，我们让细胞选择如何进化出加速的突变率。令人惊讶的是，与预测的两次突击相反，单次杂合突变（基因两个副本之一中的突变）是进化出不稳定性的首选途径。这意味着，类似于著名的动漫节目一拳超人，英雄一击击败敌人，癌症可能始于单次突变。
这与该领域普遍的思维方式相矛盾，正如我所指出的，该思维方式指出，癌症发作需要两次失活突变。并且由于单个基因中的杂合突变足以触发遗传不稳定性，并且我们预测人类细胞有 300 个这样的基因，因此细胞很有可能开启更快突变的能力。因此，击中肿瘤抑制基因和癌基因以及促进转移或耐药性的基因的机会变得更高，从而加速了癌症的发展。
因此，这项工作表明，在大量基因中的一个基因中发生单次杂合突变是细胞获得“超级突变体”能力的一种简单方法，这种能力使癌症进展更快。从基础科学的角度来看：类似于细菌中显示的那样，细菌会在不利环境中提高其突变率，例如为了对抗生素产生耐药性而提高突变率，真核细胞也具有踏板（基因），可以加速进化速度，使其逃脱生长控制。
通过与马萨诸塞州总医院基因组医学中心 Ricardo M. Pinto 领导的研究小组合作，我们能够测试我们在酵母中发现的不稳定性基因的同源物是否在人类细胞中以类似的方式工作。它们确实如此：测试的六个基因中有五个基因在失活时产生了遗传不稳定性。我们总共发现了 57 个人类不稳定性基因，其中 47 个基因以前未被认为与癌症有关，需要进一步研究。此外，这些基因中的许多基因在基因组维护中没有已知的直接功能，这表明其他细胞途径，例如代谢和蛋白质质量控制，可能会受到损害而导致不稳定性。
我将来会探索的另一个想法是，不同类型的癌症在不同的发展阶段需要不同类型（和基因）的不稳定性。由于并非所有组织都表达相同的基因，因此我假设不同的靶标在局部起作用，最初引发癌症，然后在转移和治疗耐药性期间起作用。
为了检验这一假设，我将在类器官（重建组织和器官的细胞阵列）和动物模型中开发实验进化系统，在那里我可以测试不稳定性在不同癌症中的作用，阐明不稳定性在哪些阶段更相关，以及它如何干扰不同的癌症治疗。
遗传不稳定性也对细胞衰老有影响：众所周知，随着细胞分裂，其遗传物质突变的速度以及染色体缩短和结构重排发生的频率都会增加。然而，这些事件的因果关系尚未明确：是不稳定性是细胞衰老和细胞自身修复能力下降的结果，还是不稳定性引发衰老？在我的博士工作期间，我发现单细胞生物能够复制而不会表现出衰老，进一步研究这些细胞如何维持遗传稳定性可能是关键。
因此，我计划建立自己的研究小组，利用实验进化系统来探索衰老和癌症发展背景下的遗传不稳定性，这两种疾病都是快速增长的人类恶性肿瘤，给个人和社会带来了沉重的负担。从长远来看，关于什么控制细胞进化速度的发现可能会导致靶向疗法，从而延缓特定癌症类型的遗传不稳定性并延长人类健康寿命。