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2018 年，世界将纪念有记录以来最具破坏性的传染病事件 100 周年：1918 年流感大流行。
该事件的严重性导致全球估计有 5000 万至 1 亿人死亡，这可能源于以下几个因素：首先，全球大多数人口可能对新出现的全新病毒没有任何预先存在的免疫保护。对病毒基因的研究表明，1918 年流感病毒起源于禽类，然后以某种方式适应在人类中有效传播。其次，这种病毒的内在特性可能导致了它的致病性——导致疾病的机制。最后，由于当时的条件和技术限制，控制大流行蔓延和预防发病和死亡的努力有限。拥挤和恶劣的卫生条件导致疾病猖獗传播，尤其是在医疗保健服务有限的地区。1918 年没有抗病毒药物来治疗流感，感染通常会因致命的细菌性肺炎而复杂化，而当时没有有效的抗生素。
此外，保护性疫苗——现代流感预防的基石——在未来几十年后才出现。即使我们现在有了这种疫苗，它们可能也无法有效对抗 1918 年那样的病毒。一百年后，我们必须重新审视我们的流感疫苗方法，以便我们能够避免重蹈覆辙，避免全球性灾难。
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在过去的 100 年里，除了疫苗之外，公共卫生和医疗保健基础设施，特别是重症监护能力方面都取得了重大进展。此外，我们现在有治疗流感的抗病毒药物，治疗继发性细菌感染的抗生素和流感疫苗。然而，尽管有这些发展，季节性流感流行病每年仍然导致美国约 12,000 至 56,000 人死亡。这些季节性流感病毒通过在编码表面蛋白的基因中积累突变和/或与其他流感病毒交换基因而不断进化。当病毒发生小的或适度的变化时，这被称为抗原漂移。我们试图通过每年为南北半球开发新的季节性疫苗来减轻流感的负担，这些疫苗针对的是监测表明在即将到来的流感季节中最常见的流感病毒。即使这些疫苗经常更新，它们对季节性流感病毒的有效率可能只有 40% 到 60%。并且在某些年份，由于在疫苗配制和部署之间出现并传播了新的变种，因此会发生疫苗与病毒不匹配的情况。在这些情况下，疫苗的有效性会大大降低。
重要的是，季节性流感疫苗可能对大流行性流感病毒提供很少或没有保护作用，因为新病毒与流行的季节性病毒截然不同。大流行性病毒通常来自一种称为抗原转换的过程，其中新病毒（通常来自动物流感病毒）会获得一个或多个全新的基因（似乎在 1918 年发生过这种情况，当时所有八个大流行病毒基因都是全新的）。
1918 年之后，发生了三次与抗原转换相关的流感大流行：1957 年、1968 年和 2009 年。然而，在这些事件中，新病毒都是通过动物流感病毒基因与人类群体中已经传播的 1918 年病毒后代混合或重组而出现的。与 1918 年相比，最近三次大流行严重程度较低的可能解释包括病毒致病性较低、对新病毒的部分预先存在的免疫力以及公共卫生基础设施和医疗的改善。疫苗不是主要因素，因为有效的疫苗在每次大流行的高峰期之后才出现。最近的三次流感大流行提醒我们，新的大流行是不可避免的，并且目前的季节性疫苗不太可能预防或有效控制它们。
我们还必须解决“大流行前”流感病毒的问题，也就是说，那些威胁要出现并引起大流行但（尚未）这样做的病毒。在这方面，在过去二十年中，人类感染禽流感病毒（如亚洲谱系 A(H5N1) 和 A(H7N9)）的频率越来越高。这些病毒适应人类并引起未来大流行的风险仍然未知，但需要保持警惕。已开发出针对各种 H5N1 和 H7N9 病毒株的大流行前疫苗，并在某些情况下进行了储备；然而，与季节性流感病毒类似，这些禽类毒株在其禽类宿主中容易发生抗原漂移。例如，2017 年在中国从家禽跳到人类引起人类感染的许多 H7N9 禽类病毒与 2013 年的禽类毒株相比发生了显著变化。因此，针对 2013 年 A(H7N9) 病毒开发的疫苗所引发的人类免疫反应可能对 2017 年的毒株无效。
流感病毒具有显著的能力来经历抗原漂移或转换，以克服和逃避人类群体的免疫力，这使我们容易遭受可能与 1918 年大流行一样严重的公共卫生灾难。为了应对这一全球健康挑战，科学家们正在努力开发“通用流感疫苗”——新型疫苗，它不仅可以提供针对不断变化的季节性流感病毒的保护，还可以提供针对未来必然出现的大流行病毒的保护。
最近，美国国立卫生研究院的国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 与流感领域的顶尖专家召开了一次科学议程制定研讨会，以解决对更好的流感疫苗的需求。在开发通用疫苗的众多障碍中，最艰巨的是我们对保护人们免受流感侵害的免疫反应（包括粘膜表面的免疫作用）的了解不完整。
目前的流感疫苗会产生一种免疫反应，这种反应过度集中于称为血凝素的病毒表面蛋白。这种反应由抗体介导，抗体是免疫系统产生的 Y 形蛋白质，用于中和病原体。每种流感病毒都具有 18 种不同的已知血凝素亚型之一，并且对疫苗或自然感染的抗体反应特定于该亚型，这使得个体容易受到含有他们以前没有接种过疫苗或感染过的血凝素的病毒的攻击。此外，流感病毒血凝素会随着时间的推移发生突变，以至于以前产生的抗体不再识别它们。
正在积极考虑的一种通用流感疫苗的方法是将其设计为对所有流感病毒株共有的、不易通过突变改变的病毒部分产生抗体反应。流感病毒中从一种病毒到另一种病毒保持相对恒定的一个组成部分是血凝素蛋白的一个特定区域，称为柄或茎。澄清免疫系统的其他部分（如免疫细胞）如何与抗体协同作用以抵抗流感也很重要。尽管开发此类通用疫苗的障碍令人生畏，但我们乐观地认为，我们可以应用现有工具和实验方法来应对挑战。
当我们即将迎来 1918 年流感大流行一百周年之际，让我们记住这一研究方向在防止重演全球卫生史上最具灾难性的事件之一的重要性。