本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
我们简要地了解了药物研究为何出现；现在让我们看看一种药物是如何从试管到您的组织中开发的。
每种政府批准的药物都经过世界各地相同的测试流程。在美国，这在 FDA 的监管下进行，并按照国际标准进行——大部分情况下。（美国退出了签署最新的《赫尔辛基宣言》；当我们稍后谈到伦理问题时会详细介绍）。每个测试阶段都旨在收集有关药物疗效和安全性的数据，并在每个步骤中随着经验的积累增加更多患者。医疗器械和“生物制品”，或疫苗、血液制品和基因疗法也进行类似的测试过程；我们在这里将所有这些都称为“药物”。
药物开发阶段：临床前
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研究的第一阶段是临床前，是在计算机建模、试管（体外）或动物中进行的测试。可能会在实验室中筛选数千种化合物，以寻找潜在的获胜候选化合物。接下来，将获胜的试剂给予动物，以研究药物的作用和代谢，并在给予人体之前寻找明显的毒性。没有人喜欢伤害动物——我仍然对 1973 年感恩节不得不牺牲和解剖小鼠做噩梦。但是，需要进行动物研究以保护人类，方法是识别毒性并在人体测试之前淘汰药物。我很高兴看到我在大学期间帮助进行的测试已帮助开发出治疗肺病、贫血和化疗相关副作用的方法。
这些临床前研究需要非常漫长（5-7 年）和艰苦的道路，只有一小部分候选药物能够在此阶段幸存下来。
成功通过临床前障碍的药物数量的估计差异很大，从 1/1,000 (塔夫茨 CSDD) 到 10% (NIH)。 “药物开发者通常将此（时期）称为‘死亡之谷’。”
研究性药物惠及人群
第 1 期：安全性和药理学
在首次人体研究或第 1 期试验中，将少量研究化合物给予 20-100 名志愿者，以测试其
安全性和耐受性
药代动力学，或“PK”，它显示“身体对药物的作用”——药物如何在体内分布（它在哪些组织中浓缩）和代谢，药物在体内持续多久，以及如何排泄，以及
药效学，或 PD，它“是研究药物对身体的作用”——研究药物活动的细节，例如剂量与身体反应之间的关系。
研究人员试图尽可能多地了解药物如何以及在何处起作用，从基本的生理水平来看。例如，一些抗生素，如氨基糖苷类抗生素，以剂量依赖的方式起作用，称为浓度依赖性杀灭。因此，这些药物往往以较低频率、高剂量给药。另一些药物，如头孢菌素和青霉素，则以时间依赖的方式杀灭细菌，这取决于暴露于药物的时间长短。使用这些药物，您不必给予高剂量、可能具有毒性的剂量即可有效。
第 1 期（首次将实验性药物给予人体）研究通常在癌症试验的真正患者中进行，患者出于利他主义或绝望感而自愿参加。否则，第 1 期试验通常在健康的年轻人中进行，他们从参与中没有获得任何好处，除了经济上的好处。可以理解的是，这些早期试验可能是最常受到批评的，因为它们剥削穷人并将人类用作“豚鼠”。
正如您可能预期的那样，第 1 期试验风险最高，因此不适合胆小的人。你只是不知道会发生什么。令人欣慰的是，一项肿瘤学试验综述显示，与其他非首次人体药物相比，死亡人数没有增加，并指出一些参与者获得了显着益处。大多数临床试验都经过周密的计划，并在密切关注细节的情况下进行。一个臭名昭著的例外是TeGenero TGN1412 试验，其中六名年轻健康的男性病情危重，发展为多器官功能衰竭。这一悲剧将成为在进行试验时不要做什么的经典例子。
为了尽量降低第 1 期试验的风险，给药剂量从动物研究中观察到的人体等效剂量的 1/10th 以下开始。“微剂量给药”，或第 0 期试验，现在有时会取代传统的第 1 期测试，使用极小的、逐渐增加的剂量。
早期第 1 期和第 2 期研究还着眼于可能影响吸收的因素，例如不同的产品配方，或与食物或抗酸剂一起服用药物如何改变吸收。这就是为什么一些处方标签上写着“空腹服用”或“随餐服用”。这可能会变得非常复杂——例如，抗酸剂或乳制品会与某些抗生素结合，如喹诺酮类或四环素类抗生素，阻止您的身体吸收药物。然而，葡萄柚汁会增加许多 HIV 药物的血液水平，导致毒性水平！
必须研究药物的代谢和排泄，以便为肝或肾功能受损的患者调整剂量。现在需要进行心脏检查，以寻找可能危及生命的心律失常。最后，进行药物相互作用研究以寻找可能的问题。例如，此类相互作用经常发生在血液稀释剂香豆素（华法林）上。鲜为人知的是与抗生素甚至抗组胺药的严重相互作用。例如，司立丁（特非那定）和喜思敏（阿司咪唑）由于此类问题已从市场上撤回。
了解药物如何代谢有助于预测是否可能存在严重的相互作用问题，并且对于以后的药物标签和处方信息非常重要……但仍存在不确定性。
第 2 期：剂量和疗效
在第 2 期，即“剂量发现”阶段，制药公司（申办者）确定药物预期用途的疗效，并试图找到目标适应症的最佳剂量。最初，患者通常病情不是很严重（例如，患有非复杂性肺炎或尿路感染），也没有许多可能导致混淆和令人困惑的结果的其他疾病或药物。稍后，当未经测试的药物首次给予病情非常严重的人时，对我来说总是一个特别可怕的时刻。例如，我在肺炎和脓毒症研究中的许多患者已经非常虚弱且病情严重。尝试新事物的责任感沉重地压在心头。
第 3 期：疗效——实验性药物会赢得批准吗？
第 3 期扩大了接受新药的人群范围，包括更多患有其他医疗问题（基础疾病）的真实世界患者。在第 3 期，患者接受新的研究药物或已上市的药物。根据正在研究的疾病，一组患者可能会接受安慰剂（假药，虚假药物——俗称“糖丸”）或假手术。
第 3 期是申办者向 FDA 提交新药申请 (NDA)之前的最终阶段。 NDA 声称该药物在治疗特定疾病方面的有效性。第 3 期研究通常规模很大（数千名患者）且多中心（在多个地点进行，通常覆盖广泛的地理区域），并且被认为是证明药物疗效的主要疗效研究或关键性试验。通常，需要两项成功的第 3 期试验才能获得 FDA（或类似的国际监管机构，如欧盟的 EMEA）的批准。肿瘤学试验的规则不那么严格，只需要一项成功的疗效试验。
关于临床试验最常被误解的问题之一与安慰剂有关。有时，除了寻找最佳剂量外，还会使用安慰剂（或不治疗）组。例如，您可能会在评估在患者治疗方案中添加维生素或对症治疗的价值的研究中看到这一点。重要的是要强调，如果可以获得替代疗法，绝不会将安慰剂给予病情严重的患者。这样做不仅不道德；而且也是违法的。《赫尔辛基宣言》严重反对在临床试验中使用安慰剂；同样，美国不是这项国际协议的签署国。
由于第 3 期试验对于药物（和公司）的成功至关重要，因此结果和安全数据通常由独立的数据安全监测委员会监测，尤其是在申办者团队成员被蒙蔽的情况下。[“蒙蔽”一词是指参与试验的地点不知道哪些患者正在接受新化合物，哪些患者正在接受标准治疗方案或安慰剂。这样做的目的是防止研究人员无意中偏倚研究结果。] DSMB 可能会偶尔建议在试验期间进行更改。它还可以在任何时候因安全问题或因其对结果的分析表明一个治疗组明显优于另一个治疗组而停止试验，因此继续试验是不道德的。
例如，在国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 的 DSMB 发现他们无法确定该药物在预防 HIV 方面的疗效（与安慰剂相比）后，VOICE HIV 试验的替诺福韦组于上个月被放弃。其他四个试验组正在继续进行，因为没有提出任何担忧。
相比之下，在 DSMB 发现接受较高剂量的组死亡人数增加后，Elan 的 ELND005 用于治疗阿尔茨海默病药物的第 2 期研究的较高剂量组被停止。最低剂量组被允许继续进行试验。
竞赛开始了！
对于拥有针对某种疾病的第一种有效药物的公司来说，存在巨大的市场优势（解读为利润）。第一种药物通常成为新药与之比较的护理标准。
当研究性新药 (IND) 申请提交时，该药物的专利期为 20 年；时间在流逝。这在很大程度上解释了公司之间为开发针对某种适应症的第一种药物而进行的激烈竞争。
第 4 期或批准后研究
如果药物或器械在这些初始阶段幸存下来，则可以赢得 FDA 或欧洲药品管理局 (EMA) 的批准。批准后研究作为第 4 期试验继续进行，这些试验通常似乎是由营销考虑因素驱动的，而不是知识好奇心。这些试验将已获得 FDA 批准的新药与被视为相同适应症的主要竞争对手的药物进行比较。在第 4 期试验中，收集了进一步的安全数据，有时是应 FDA 的坚持或作为批准 NDA 的条件。例如，作为批准重磅药物 Xigris 用于治疗早期严重脓毒症的条件，礼来公司被要求在批准后继续研究其药物，在数千名病情不太严重的患者中进行研究。
制药商试图在此期间将批准的用途扩展到其他适应症。第 4 期或上市后研究也可能导致药物状态从处方药变为非处方药。第 4 期研究也可能针对不同年龄、性别或种族的新人群。
但这些试验安全吗？
在测试任何新事物时，总会有不幸的意外，但有保障措施到位——而且它们在大多数情况下都有效。当它们不起作用时，您会看到像这样的耸人听闻的头条新闻
除了顺势疗法外，疗效和毒性之间通常存在关联。您可以将安全性和疗效之间的平衡想象为在正义的天平上称重。临床试验旨在找到两者之间的“最佳点”平衡。
例如，让我们看看氯化水。在浓度过低的情况下，由于其中存在各种细菌和病毒，水将无法安全饮用。经过过滤和氯化后，它将变得可饮用。但在高浓度下，它可能尝起来像游泳池，并且大量服用会使您生病。在非常浓缩的形式下，氯化合物具有很强的腐蚀性和毒性。
为什么所有不良影响在上市前都没有被发现？
这一切都归结为数字游戏。即使在药物上市后，对安全性的监测仍在继续。有时，这种上市后监测会发现以前未被认识到的严重副作用，导致药物被撤出市场或添加警告，以及不同监督机构之间的相互指责。一个例子是之前的例子，即 1957 年的沙利度胺悲剧；孩子们再次出生时患有海豹肢症，因为该药物再次被使用，尤其是在海外。
最近最令人震惊的例子是酮泰克（泰利霉素）。据称，尽职尽责的 FDA 审查员，如 David Ross 博士，受到时任 FDA 局长 Andrew von Eschenbach 的威胁，并被告知不要表达他们对批准酮泰克的反对意见，否则他们将被“从团队中交易出去”。人们希望此类事件只是例外。
由于试验仅涉及少量患者，通常在受控（而非真实世界）条件下进行，因此，尽管在每个级别都进行了仔细审查以评估疗效和安全性，但上市后发现药物的不良反应是不可避免和无法避免的。例如，对于慢性病药物，国际协调会议指南规定，批准所需的主题数量约为 1,500 个。大多数不良事件发生在暴露后的前 6 个月内，因此您需要治疗至少该时间长度的 300-600 名患者，才能检测到发生频率为 0.5-5% 的事件。为了检测累积 1 年发生率为 3% 或更低的不良事件，需要 100 多名患者接受 1 年以上的治疗。由于大多数试验的持续时间较短或涉及的患者较少，因此副作用和毒性可能未被检测到，并且仅在药物广泛使用后才变得明显。
大约 3% 的药物会因安全原因撤回，并且美国的撤回率不低于欧洲，欧洲的批准速度更快。
得知不必要的药物暴露的程度让我震惊。根据范德比尔特大学医学中心研究助理副校长 Alastair J. J. Wood 博士的说法，“首先，估计有惊人的 1980 万患者（几乎占美国人口的 10%）暴露于过去 10 年撤回的 10 种药物中的 5 种。其次，这些药物都不是针对危及生命的疾病的，而且在许多情况下，它们也不是治疗该适应症的唯一药物。”
FDA 的处境是，一方面，因未对候选药物进行更严格的安全审查而受到谴责，另一方面，又因批准延迟造成的死亡和发病率而受到谴责。 Daniel B. Klein 和 Alexander Tabarrok 对这种困境进行了引人入胜的评论，结论是新产品发布延迟造成的生命损失远远多于通过增加安全观察挽救的生命。
因此，我们已经看到，临床试验在数年时间内经历了多个测试阶段，然后经过测试的药物才获得政府监管机构的批准，可以向公众销售。有些人敦促减少监督和审查，另一些人则主张更稳健的步伐，将安全置于一切之上。尽管在各个层面都谨慎对待，但一旦药物或器械得到广泛使用，不可避免地会发现意想不到的副作用。这就是医疗创新的代价。
这篇文章改编自我的书《进行临床研究：医生、护士、研究协调员和研究人员实用指南》。