本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
上周，我进行了一次去大城市的实地考察，参加了忧思科学家联盟和乔治·华盛顿大学公共卫生学院的会议，“FDA 的十字路口”。 我非常尊重 UCS 及其为保持科学非政治化所做的努力，这也是我撰写和谈论过的一个话题。 他们非常友善地提供了FDA 十字路口网络直播，所以我在这里只分享一点。
阅读枯燥的事实和报告是一回事，将问题具体化并更生动地理解问题的严重性是另一回事。
首先发言的是玛格丽特·汉堡博士，她担任 FDA 局长，这是一项令人羡慕的任务，因为她要面对一个固执的国会和挑剔的公众。 FDA 负责监管食品安全、药品、分销链、药物和器械——这些占消费者支出的 25%。 他们试图仅用约 10,000 名员工来完成这项工作。
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最令我感到不寒而栗的是，80% 的活性成分和 40% 的成品药是在国外生产的，几乎没有监管。 因此，受到污染的药物问题日益严重，例如导致多名患者死亡的肝素丑闻和假冒伪劣。 我一直不明白为什么这似乎不是一个明显的国家安全优先事项。
会议的大部分内容都集中在处方药用户付费法案 (PDUFA) 上，该法案是 FDA 的主要资金来源，并且即将续签。 根据 PDUFA，制药公司支付年度费用，以及他们销售的每种处方药产品的费用，以换取预期的快速审查时间表。 对于器械也有一个类似的，但规模小得多的计划，即医疗器械用户付费法案 (MDUFA)。 一个反复出现的主题是，这些费用也构成冲突，因为 FDA 工作人员感到有压力要仓促批准药物或器械以满足这些时间表，从而使安全性成为次要考虑因素。
同样令人不安的是，戴安娜·祖克曼和其他人提醒我们，医疗器械的监管是多么的少。 II 类或“中等风险”器械，例如髋关节或膝关节置换物，或用于防止血栓流向肺部的下腔静脉 (IVC) 过滤器，仅需“基本上等同于”已上市的器械即可——无需临床试验、制造商检查或其他研究。 高风险或 III 类器械（例如起搏器）可以仅根据一项小型试验获得批准。 因此，FDA 批准的所有器械中有 15% 后来被召回，这不足为奇。 令人震惊的是，仅在 2010 年，就有近 5 亿件器械因高风险而被召回。
如果至少要求进行上市后研究、注册和监测，所有这些问题都可以更早地被发现。 但审查成本很高，美国政府问责署估计，FDA 在每次 PMA（上市前批准）器械 III 类审查中损失 700,000 美元。 一种选择是将器械审查费用提高到与药物相当的水平。 目前，新药申请的用户费用为 180 万美元，而 PMA 器械的费用为 220,000 美元，而 510(k) 器械（制造商认为“基本上等同于”市场上已有的器械）的预先通知和 FDA 批准费用仅为 4049 美元——尽管等同性似乎是见仁见智的。 不幸的是，从历史上看，FDA 工作人员一直面临压力，要求批准新药和器械以支持“创新”，而不是专注于安全性。
加州大学旧金山分校的丽塔·雷德伯格博士进一步批评了器械审批流程，她指出，许多研究设计不佳，数据分析做得不好，或者依赖替代终点，而不是有意义的患者结局。 她还强调需要按性别分解疗效和安全性结果。 尽管 FDA 的妇女健康办公室强制要求进行此项分析（自 1994 年以来），但性别特异性差异经常被忽视——例如，在 28% 的心血管器械研究中。 然而，在一项关于 Thoratec Heartmate II 左心室辅助装置 (LVAD) 的研究中，女性发生中风的风险高出 3 倍，感染和出血的风险也更高。 已发表的数据未包括性别特异性分析。
另一个需要上市后监测（以及要求进行初步临床试验）的可怕例子是下腔静脉 (IVC) 过滤器。 这些“伞状物”被放置在有肺栓塞（可能致命的肺部血栓）风险的患者体内，但他们同时也有抗凝药物引起高出血风险。 宾夕法尼亚州的一项研究发现 IVC 的断裂率为 25%，并且在几例病例中栓塞到心脏。 IVC 被认为是 II 类器械——中等风险——因此在 510(k) 批准下，无需临床安全或有效性数据即可获得批准。 可能会有人问，为什么在 FDA 发布报告警告医生这些问题之前，就发生了 921 起不良事件病例。
在其他情况下，需要更长时间的随访才能发现问题。 例如，在批准 3 年后，发现 Medtronic Sprint Fidelis 可植入心律转复除颤器(ICD) 导线断裂率很高，导致死亡。 这两个例子都说明了在这种“基本上等同”的幌子下加速批准的问题。 事实上，今年夏天，医学研究所 (IOM) 建议完全废除 510(k) 流程，并指出这样的510(k) 器械尚未被证明是安全或有效的。
那么，为什么允许这些有问题的器械开发流程和批准继续存在呢？ 只需要追踪资金流向即可。 器械对相关方来说利润巨大，从发明者和制造商到植入器械的外科医生或放射科医生。（请注意，医疗保险和保险公司对程序的报销率远高于“思考”亚专科。）仅在美国，器械每年的成本就达 760 亿美元，除颤器和人工髋关节等器械的利润率超过 20%。 彼得·格罗内维尔德博士表示，“在 2003 年至 2006 年间，植入 65 至 84 岁医疗保险患者体内的药物洗脱支架花费了医疗保险 49.7 亿美元，占冠状动脉疾病患者总成本增长的 89%。 ICD 造成的医疗保险心力衰竭人群的成本增加为 8.93 亿美元，占该人群治疗总成本增长的 29%。”
器械也为社区及其立法者带来了利润。 在《纽约时报》上个月的一篇尖锐文章中，巴里·迈耶将注意力集中在明尼苏达州众议员埃里克·保尔森身上，他推动国会进一步放宽 FDA 器械审批流程。 次月，他的竞选委员会巧合地收到了来自高度关注此类立法结果的团体（器械开发商的风险资本家）的 74,000 美元捐款。 在过去五年中，这种旨在放宽器械监管的有针对性的政治捐款总额超过 330 万美元。 随着医疗器械用户付费法案即将重新审议，游说活动的步伐加快了。 仅在今年第二季度，医疗器械行业就花费了近 2800 万美元游说立法者，就各种问题进行游说。
国会已经举行了几次关于 FDA 对器械审批影响的听证会——再次将重点放在速度而不是安全性上。
不幸的是，患者无法免受有缺陷器械的侵害，因为最高法院在 Riegel 诉 Medtronic 案中裁定，如果制造商的器械获得了 FDA 的上市批准，则不能根据州法律起诉制造商。 结果，数千起索赔被驳回。 相比之下，在 Wyeth 诉 Levine 案中，最高法院大法官没有支持优先购买权的主张，即联邦法规优先于州法规。 因此，就目前情况而言，器械制造商没有谨慎关注安全性的动机，因为他们可以免受后果的影响。 幸运的是，《2009 年医疗器械安全法案》已在国会两院提出，该法案将创造公平的竞争环境，并追究器械制造商对产品缺陷的责任。 由于受到行业的反对，截至 2010 年 5 月，该法案仍处于委员会搁置状态。（参考文献 36）
在大多数发达国家，医疗器械注册系统跟踪产品的故障或并发症发生率，使比较易于获得。 美国没有此类全面的器械注册系统。
与药物试验相比，器械试验可能存在更多的经济利益冲突问题，因为临床医生或发明者可能在器械中拥有重要的股权利益，并且由于他们的技术技能，他们是初始器械开发团队的重要成员。
那么，可以做些什么呢？
我完全同意专家组的结论
对器械（尤其是高风险器械）的上市前评估应要求进行更严格的、盲法的临床试验和数据分析，而不是以“基本上等同”为由获得豁免。 受试者应包括目标患者——在年龄、性别、种族和合并症方面进行匹配，而不是为了显示不切实际的良好结果而精心挑选。
需要加强对举报人的保护，而不是破坏当前有限的保护。 应明确和加强利益冲突法规； 患者倡导团体也应披露其行业支持。 国会听证会应保持平衡并强调科学投入……可以梦想一下，不是吗？
图片来源：图 1 GMTA； 图 2 未来犯罪； 图 3 NIH，图 4 Wikimedia Commons 上的 Madhero88，图 5 Clay Bennett 和《基督教科学箴言报》，经许可。
本系列的前期文章
附录：澄清和更新
Medtronic Sprint Fidelis 是在 PMA 加速审查流程下而不是 510(k) 流程下获得批准的。
然而，虽然它不是 510(k) 审查，但 FDA 的这次审查是类似的。 事实上，根据 FDA 器械和放射健康中心科学副主任 William Maisel 博士的说法，这款 Medtronic 心律转复除颤器 (ICD) 导线于 2004 年获得 FDA 批准，“依据是台架测试，但没有人体临床数据。” Maisel 博士进一步评论说，“美敦力未能注意到 [小型前瞻性上市后] 研究——包括不到 100 名患者，随访 2 年——其效力严重不足，无法检测到 Fidelis 的断裂率甚至只是中等程度的增加……”
今天，司法部宣布，美敦力已同意向美国支付 2350 万美元，以解决其违反《虚假申报法》的指控，指控内容为，该公司将与上市后研究和器械注册相关的医生付款用作回扣，以诱使医生植入该公司的起搏器和除颤器，司法部今天宣布。 美敦力在民事和解中未承认有不当行为。