本文发表于《大众科学》的前博客网络，仅反映作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点。
就在上周，我提到礼来公司作为其重磅药物获得批准的条件之一，被要求进行希格列斯的上市后研究。昨天，礼来意外宣布将希格列斯从市场撤回。 这并非由于不良事件或副作用，而是完全是因为这样一项上市后研究的结果。
希格列斯，通用名为重组活化蛋白C或活化 Drotrecogin alfa，于2001年获得FDA批准（投票结果为平分），并于2002年获得欧洲药品管理局批准，用于治疗严重脓毒症。
希格列斯不是抗生素。它是一种抗凝剂，类似于人体自身的活化蛋白C。许多脓毒症治疗方案背后的理论是，脓毒症患者的许多终末器官损伤是由于微小的血栓造成的，而这种实验性药物可以预防这种组织损伤。具体的作用部位仍不清楚。 奇怪的是，在脓毒症晚期，出血被认为是弥散性血管内凝血 (DIC) 的可怕并发症，因为正常凝血所需的蛋白质已被消耗殆尽。 然而，抗凝剂似乎对治疗脓毒症有益。 正如您可能预料的那样，出血是希格列斯的主要副作用。
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希格列斯每个疗程的费用约为 8,000 美元。 对于礼来公司来说，美国医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 批准希格列斯“作为第一个也是唯一一个因其为患有危及生命的严重脓毒症的医疗保险患者提供的治疗的重大改进而被授予新技术地位的医疗产品”，从而为医院报销该药物费用。 数学模型显示，希格列斯具有成本效益——但仅适用于患有非常严重的脓毒症的年轻患者（定义为 APACHE II 疾病严重程度评分 > 25）。 然而，“当考虑到 FDA 对疗效的估计时，治疗 APACHE II 评分 为 24 或更低的患者的成本效益提高到每获得一年寿命 575,054 美元。” 您可以玩弄数字，这真是太神奇了。
希格列斯的使用仅适用于患有严重脓毒症和两个器官系统衰竭的患者——因此患者的预期死亡率约为 40%。
在第一项希格列斯研究“PROWESS”中，发现死亡率略有降低，尤其是在病情更严重的患者中。 有出血风险是使用该药物的主要禁忌症。 后续研究未证实相同的益处幅度，这促使对脓毒性休克中的希格列斯进行上市后研究。 由于“PROWESS-SHOCK”研究表明希格列斯未达到预期的 28 天全因死亡率降低，礼来公司停止了其旗舰药物的研发。
背景
“脓毒症”描述了一种严重程度谱上的综合征
脓毒症综合征有非常明确的定义，包括已记录的感染加上全身炎症反应系统 (SIRS) 异常的两个征象
体温 >38.5℃ 或 <35℃
心率 >90 次/分钟
呼吸频率 >20 次/分钟或 PaCO2 <32 mmHg
WBC >12,000 个细胞/mm3，<4000 个细胞/mm3，或 >10% 不成熟（杆状核）细胞
SIRS 不仅见于感染，也常见于外伤和胰腺炎。
严重脓毒症更糟，并且还需要存在器官功能障碍
皮肤呈花斑状
毛细血管再充盈需要三秒或更长时间
尿量 <0.5 mL/kg，持续至少一小时，或需要肾脏替代疗法
乳酸盐 >2 mmol/L
精神状态突然改变
脑电图 (EEG) 异常
血小板计数 <100,000 个血小板/mL
弥散性血管内凝血
急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)
心脏功能障碍（即，左心室收缩功能障碍），由超声心动图或直接测量心脏指数定义
进一步发展是脓毒性休克，尽管进行了液体复苏，但血压仍然不足，或者需要血管升压药，即支持血压的药物。 脓毒症的预测死亡率很高，“从 SIRS、脓毒症、严重脓毒症到脓毒性休克，死亡率呈阶梯式增加：分别为 7%、16%、20% 和 46%。”
为何关注？ 脓毒性休克的面貌
观点
在 1995 年至 2005 年间，我作为我所在站点的主要研究者参与了许多主要的脓毒症治疗方案——辉瑞、 Knoll、诺华、 Chiron 和礼来的研究。
如上所述，每项试验都有严格的患者参与纳入和排除标准。 此外，患者必须在入院后 24-48 小时内被识别出来并开始使用研究药物。 由于标准非常苛刻，目标入组人数为每个站点每月一到两名患者，或大约 18-24 个月才能累积到所需的患者人数。
而且，所有这些脓毒症试验都未能显示与标准治疗之外的安慰剂相比，使用研究药物在统计学上可证明的益处。 具有讽刺意味的是，这些失败部分原因是每项试验的入组速度都很慢。 似乎在入组期间，支持性护理的进步导致患者病情得到足够的改善，从而消除了活性研究药物组和安慰剂组之间任何明显的差异。 在我的医院，正如预期的那样，我们最初的特定患者人群的死亡率为 40%。 然而，我们的死亡率迅速降至约 10%——不是因为这些药物中的任何一种有效，甚至在某些时期也不是因为其他伟大的进步，而是因为我们的支持性护理得到了改善。 （事实上，一项研究的医学主管说，如果他之前知道我们的死亡率如此之低，他就不会将我们的站点纳入研究，因为这会歪曲他们的数据，并且在统计学上不可能显示出对他们药物的反应）。 我们在早期就识别出脓毒症患者，并对他们进行了更积极的治疗，在许多情况下预防了终末器官损伤，例如肾功能衰竭。 但是，我们都预期会死的一些患者却没有死，我们认为这是药物的结果。
礼来公司因其令人难以置信的激进和成功的营销活动以及将其自身渗透到实践指南中而受到指责——我认为这是理所当然的。 他们提供了一笔 “180 万美元的赠款，用于成立危重护理中价值观、伦理和配给 (VERICC) 工作组，据称是为了解决重症监护病房配给引起的伦理问题。 最后，发起了“幸存脓毒症运动”，理论上是为了提高人们对严重脓毒症的认识，并为制定治疗指南创造动力。” 关注配给的策略使他们与生物伦理学家和学者合作，利用他们作为关键意见领袖来激发人们对其药物的热情。
FDA 和上市后研究
FDA 具有监管权力，可以要求将上市后研究作为药物批准的条件。 这通常适用于获得加速批准的药物，正如用于危及生命的适应症的药物通常所做的那样。 这也发生在基于替代终点获得批准的疗法中，例如 HIV 药物（例如，CD4 计数升高，反映免疫力提高），而不是已证实的生存率。 根据监察长办公室的数据，从 1990 年到 2004 年，“获得批准的新药申请中有 48%…至少涉及一项上市后研究承诺。” 然而，这种权力没有牙齿，因为 FDA 没有相应的能力来惩罚未完成商定研究的制药公司赞助商。 在 2006 年一份相当严厉的报告中，OIG 指出，即使赞助商提交了报告，这些报告也经常未经 FDA 验证，FDA 声称它缺乏足够的资源来提供此类监督。 在 2009 年的指南草案中，FDA 被授予对违规行为处以适度经济处罚的权力。
上市后药物研究对于老年患者也至关重要，他们通常被排除在 1-3 期临床试验之外，因此，在该药物获得 FDA 批准之前，该人群几乎没有现实世界的经验。
上市后药物撤回有时是由于不良事件或安全问题； 因缺乏疗效而撤回希格列斯是相当不寻常的。 另一个备受瞩目的案例是阿瓦斯汀，FDA 和 EMEA 都希望限制其使用，同样是由于在改善某些癌症患者的生存率方面缺乏疗效。
有时，仅剂量建议被更改，例如 干扰素 alfa-2b 的情况，最初建议用于丙型肝炎的六个月疗程。 随后，证明十二个月的疗程更有效。
许多药物因在批准后发现严重副作用而被撤回。 正如上一篇文章中关于试验阶段的解释，大多数研究中没有足够的患者参与来检测仅偶尔发生的严重副作用。 因此，稍后，在药物广泛使用后，可能会发现严重问题，然后该药物将被撤回或严格限制使用。 示例包括沙利度胺、替马氟沙星 (Omniflox) 和抗糖尿病药物曲格列酮 (Rezulin)。
经验教训
这里有一些重要的经验教训。 首先，上市后研究具有价值，FDA 应更严格地执行其将上市后研究作为药物批准条件的要求。 临床试验仅涉及少量患者，通常在受控（而非真实世界）条件下进行； 在更广泛的人群中，特别是更真实的条件下（例如，服用多种药物的老年患者）测试药物的疗效和安全性非常重要。
其次，也是令人严重关切的是，正如一些医生指出的，这又给对开发脓毒症治疗方法感兴趣的制药公司增加了一个不利因素。 这些试验非常昂贵且劳动密集。 而且，对于抗生素而言，成功的脓毒症药物只会短期使用，因此不太可能像另一种“me-too”的“生活方式”药物或慢性病药物那样有利可图。
因此，上市后研究形成了一个“进退两难”或“第22条军规”的局面。 一方面，它们对于发现不常发生的副作用是必要的，但另一方面，它们对相关的制药赞助商以及对严重但短暂的疾病的未来研究投资构成了巨大的风险。