本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映的是作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
有时，新药的出现似乎像变魔术一样。你有没有想过，幕后是不是有什么特别的事情在发生？在之前的“临床试验入门”中，我们简要了解了为什么会进行药物研究，然后了解了药物是如何开发的，从试管到你的组织。让我们来看看炒作和喧嚣的背后，看看创造奇迹的艰苦工作和乏味的过程。
无论药物是由制药公司、小型政府拨款还是个别医生或机构开发，所有的研究传统上都遵循一个基本的“配方”协议。这类似于阿图尔·加万德的清单，以确保所有基本要素都存在，并且没有任何遗漏。
最近的一个发展是“公民科学”团体的兴起。传统科学家和这些倡导团体之间经常存在一些紧张关系，肯特·博特尔斯对此进行了很好的总结。一方面，科学家倾向于认为公民团体缺乏严谨性。另一方面，倡导者提供了视角和紧迫感，这可以成为克服官僚障碍的动力。倡导团体在转化研究中的重要性——在基础科学和患者的有用应用之间建立联系——通过PXE国际组织得到了很好的说明。
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典型研究协议的要素包括
引言：您针对的是什么疾病？我们为什么需要这种药？
目标：为什么要进行这项试验？您是在研究基本疾病过程和作用机制，还是在研究特定干预措施的效果？正如之前在“药物开发阶段”中解释的那样，基本的临床研究要素最有可能在 1 期（安全性和药代动力学）和 2 期（安全性和有效性）试验中解决。3 期试验旨在成为最终的有效性试验。到 4 期时，目标更可能是表明“我的药比你的药好。”
试验计划：这项试验规模有多大？目标人群是什么类型（例如，糖尿病患者、患有特定类型癌症的患者）？研究将包括多少组或治疗组？
纳入和排除标准：您对患有您要研究的疾病的人群的定义是什么？此定义应明确排除那些可能混淆结果并损害您成功试验机会的群体。仔细的诊断标准对于成功的研究设计至关重要。
研究设计和方法：您到底要对志愿者患者做什么，以及何时做？
数字的力量
有些研究甚至有内置的“断路器”。这些安全功能旨在通过数据安全监测委员会（DSMB）监测研究，尽早发现意外的不良反应。2002 年 5 月 31 日，妇女健康倡议（一项有 16,000 名参与者的联邦激素替代试验）意外停止，当时分析参与者反应的 DSMB 发现，乳腺癌的风险略有但显着增加——每年每 10,000 名参与者中多出 8 名女性。这种情况发生在接受雌激素和孕激素激素替代疗法超过 5 年的女性中。心脏病发作、中风和血栓的发生率也有小幅增加。然而，DSMB 发现，在此期间，结直肠癌和髋部骨折的数量也有类似程度的减少。
据估计，有 600 万妇女服用雌激素-孕激素来缓解更年期症状或预防骨质疏松症。尽管她们服用这些激素已有数十年之久，但这是第一项以谨慎、受控的科学方式检查该疗法结果的研究。如果没有这项由 DSMB 监督的大型多中心试验，这些发现是不可能实现的。
治疗终止标准：您将根据安全性和有效性建立什么终点或结果来结束研究？统计学家通常会确定终点。
不良事件：您将如何定义和报告不良事件？
实验室程序.
行政部分：您将如何描述现场、申办者、CRO、监管机构等部门的职责？
统计计划：该试验的数学论证或验证的原理是什么？统计计划还有助于确定需要多少患者（试验本身必须有多大）才能显示治疗组之间结果的任何差异。（有关本主题的良好介绍，请参阅达雷尔·哈夫的《如何用统计数据撒谎》。）要更深入地了解医学统计，请浏览玛丽亚·齐尔伯格的《字里行间》；这是一本写得很好的入门书。
研究人员名单。
知情同意书模板。
现在我们有了协议的框架，我们需要加入患者。拥有合适的患者组合对于任何协议的成功都至关重要。在纳入标准中，您需要仔细定义正在研究的疾病，以确保您选择的人群可以为研究提出的中心问题提供答案。
排除标准除了排除没有患有所述疾病的患者外，还进一步完善了患者池。排除标准通常包括对患者的保护
对研究药物过敏的患者。
由于研究药物与其其他药物相互作用而有发生严重不良事件风险的患者。
排除标准还有助于保护协议的完整性，方法是排除以下患者
病情太严重，无法证明研究药物的益处的患者。
患有其他基础疾病或需要治疗，会严重干扰研究药物的疗效或安全性的评估的患者。
在没有足够洗脱期的情况下接受过相同疾病药物治疗的患者，洗脱期是指患者不服用所研究疾病药物的一段时间。这是为了确保在患者开始新的治疗之前消除第一种药物的所有影响，因此，新引入的研究药物引起的任何变化都可以明确地归因于它。
有关协议要素和模板的更详细示例，请访问美国国立卫生研究院，对于那些喜欢沉浸在极其痴迷的细节中的人来说。
批准印章
当申办者最终确定协议要素时，在实施研究之前，申办者可能会向 FDA 寻求保证其计划是合理的，并提高研究结果随后被该机构接受的可能性，并且该研究不会因设计缺陷而不得不重复。然后将协议发送到将要进行试验的每个地点，因为每个协议都需要在当地获得首席研究员和地点的许多不同部门的批准。例如，如果地点是一家大型医院或大学，则合同需要由拨款办公室和法律部门审查。护理部门和药房会希望确保协议要求不会过度消耗他们的人员。
此外，每个进行研究的地点都需要获得机构审查委员会的批准。IRB 是一个委员会，必须审查并批准每个协议的安全性和道德考虑事项，以及每个志愿者知情同意书的清晰度、准确性和完整性。IRB 必须包括至少五名具有不同背景的成员，包括一名普通人和一名与该机构（组织）无关的人。IRB 有广泛的要求，我们将在稍后讨论。
IRB 不太可能被允许修改制药公司的协议，因为这会影响每个其他研究地点；相反，IRB 可能会拒绝协议在其自身地点的申请。这种情况更可能发生在研究人员发起的研究中，特别是当 IRB 对提案的科学有效性有任何担忧时。但是，IRB 可以坚持修改申办者的志愿者知情同意协议中的措辞，因为 IRB 的主要责任是确保患者安全。
我们已经谈了一些关于成功协议所需的要素以及选择参与者的注意事项。接下来，我们将讨论如何混合成分，即研究设计。
致谢
来自 FDA 的 Alex Fleming 博士和 240 卷 NDA
来自 NIH 的临床试验参与者图片
“分子到药物”横幅 © Michele Banks
这篇文章改编自我的书《临床研究实施：医生、护士、研究协调员和研究人员实用指南》。