本文发表在《大众科学》的前博客网络中，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
在研究了围绕炭疽疫苗的普遍存在的利益冲突和拟议的儿科疫苗试验的后勤之后，让我们从伦理原则的角度来看待该试验。
伦理背景
在第二次世界大战期间，纳粹以进行研究为幌子折磨了许多受害者，这使人们鲜明地注意到了伦理准则的必要性。1946年，23名医生被起诉；1947年，在纽伦堡审判中，其中7人被判处死刑，16人被判入狱。判决书包括关于“允许的医学实验”的部分，后来被称为“纽伦堡法典”。该研究行为准则要求参与者的同意必须是自愿的，并且这些人的风险应被理解并权衡到他们参与的决定中。
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在接下来的20年中，更多研究中的伦理失误被曝光。直到1964年，世界医学协会才迟迟地对纽伦堡的恐怖事件作出回应，制定了《赫尔辛基宣言》。该准则区分了治疗性研究和非治疗性研究。它也要求知情同意，但将这种做法扩展到允许其他人在研究参与者无法提供同意（由于身体或精神上的无能）的情况下提供（替代）同意。1974年，联邦法规扩大了同意要求，允许法律代表提供替代同意，但在替代同意的情况下，增加了对受试者的保护，要求参与者“同意”。（同意是指没有完全达到法律定义能力的人所表示的参与意愿。）
1979年的《赫尔辛基宣言》和随后的《保护人类受试者研究的伦理原则和指南》（又称“贝尔蒙特报告”）构成了FDA和ICH良好临床实践指南的基础。贝尔蒙特报告的结论是，所有临床研究都应符合三项基本原则：尊重个人、仁慈和公正。
尊重个人
贝尔蒙特的第一项原则是尊重个人。这指的是个人的自主权，或根据对可用信息的审查为自己做出决定的权利。换句话说，个人会被告知关于试验的风险和益处的足够信息，以便决定是否参与。该原则在研究知情同意的要素中得以表达，这要求
• 必须提供做出决定所需的信息——也就是说，参与的风险和益处（如果有的话）。
• 必须以患者或研究对象可以理解的水平呈现信息。
• 参与必须是自愿的，并且没有胁迫或压力。
仁慈
贝尔蒙特的第二项原则，仁慈，要求研究不仅应满足“首先，不造成伤害”的原则，还应为受试者提供一些益处。这里一个有趣的难题是益处是否大于风险。由谁来决定？志愿者、机构审查委员会（IRB），还是某些善意但家长式的政府机构？
仁慈原则的另一半“要求我们防止对受试者造成伤害的风险，并且我们也要关注研究可能带来的重大益处的损失”。这意味着研究人员应避免过于家长式（善意的保护措施），阻止患者获得某些人可能认为风险过高的疗法，从而剥夺他们从治疗中获得任何可能益处的权利。艾滋病活动家利用这一原则挑战了20世纪80年代缺乏获得潜在艾滋病疗法的机会。
公正
贝尔蒙特的第三项原则是分配公正，这意味着研究参与的风险和收益应在不同人群中公平分配。从历史上看，这被解释为意味着诸如贫困者、被收容者、残疾人、少数民族、孕妇和儿童等弱势患者群体不会因为他们容易获得或无防御能力（如在塔斯基吉实验中）而遭受风险。与此同时，帮助弱势群体的义务意味着这种保护必须与研究某些相同人群以确定他们是否具有独特需求的尝试相平衡。例如，现在已知女性代谢药物的方式与男性不同。因此，虽然人们可能希望保护女性（特别是孕妇）免受药物毒性的侵害，但将女性排除在试验之外也可能阻止她们通过以最有效的方式开药而受益。以下是关于弱势群体研究的简要示例。
弱势群体：儿童
拟议的儿童炭疽试验完美地说明了涉及儿童研究的一些伦理问题。一方面，儿童有独特的需求，不能简单地被认为是“小尺寸的人”。另一方面，考虑到他们的教育经历、情感成熟度和有限的生活经历，与许多成年人相比，儿童可能不太能够理解风险及其行为的后果。最后，由于他们是未成年人，并且与成年照护者存在依赖关系，儿童更容易受到胁迫。由于这些因素，他们被认为是弱势研究对象，历史上受到保护免受研究。
直到90年代后期，儿童药物的剂量都是靠猜测和天意确定的。没有数据；剂量是根据体重推算的。1994年的一项调查检查了最常为儿童开具的10种缺乏儿科标签的药物——这些药物被开了500多万次。其中三种用于治疗哮喘；仅沙丁胺醇吸入剂就开了160多万次。其他药物包括氨苄西林、抗抑郁药和利他林。
1997年，根据《FDA现代化法案》，国会为制药公司提供了大量激励措施以进行儿科测试，以表彰儿童的独特特征。国会给予制造商额外的6个月专利保护和独家营销权，以换取对儿童的特定药物进行测试。国会通过并在1998年发布的《儿科研究规则》要求，将广泛使用或对治疗儿童很重要的新药包括特定的儿科标签信息。
医学研究所于1999年赞助了一场名为“婴幼儿合理治疗”的圆桌会议，以探讨此类研究应采取的方向。然而，《儿科研究规则》的测试要求随后在法庭上受到挑战，这是一场典型的“行业与监管”之战。2002年，美国地方法院的一项裁决禁止FDA强制执行该规则，称FDA已超出其法定权限。
幸运的是，对该人群独特需求的日益认识正在导致缓慢的改善。根据2002年《儿童最佳药物法案》（BPCA 2002），国家儿童健康与人类发展研究所（NICHD）被赋予了儿科药物开发的权力和责任。NICHD回应了一份药物优先清单，其中包括抗生素（阿奇霉素、乙胺丁醇、利福平、阿昔洛韦）、利尿剂（呋塞米）、抗高血压药（氢氯噻嗪）、抗抑郁药（安非他酮）和抗癌药（甲氨蝶呤、长春新碱）。根据BPCA进行的研究表明，先前的剂量确实使儿童面临重大风险。研究表明，药物的吸收、分布、代谢和消除存在显着差异，并且因患者的年龄和性别而异。在所需的剂量变化中没有发现可预测的模式；有些剂量无效，另一些剂量最初具有毒性。完全有20%的试验表明在儿童中无效，另外20%的试验显示了以前未知的新的副作用。例如，对儿童进行的五项研究表明，舒马曲坦（一种对成年人治疗偏头痛非常有效的药物）不仅对儿童无效，而且会导致严重的副作用，如中风和视力丧失。因此，87%的批准用于儿科的药物的标签随后发生了变化。截至2007年，还要求进行上市后安全性报告。
儿科试验现在应与成人试验相结合，而不是稍后进行；它们在FDA的指导下继续进行。美国儿科学会和国际协调会议已尝试为儿童研究制定伦理指南。建议包括以下内容
• 理想情况下，儿科受试者应有可能从参与试验中受益。
• 该研究必须考虑到儿童的独特特征和需求，以及他们作为研究对象的特殊需求。
• 研究设计还应考虑所研究人群的种族、民族、性别和社会经济特征。
• 应以适合年龄的语言向受试者解释研究和程序。
• 除了从其父母或监护人处获得充分知情同意外，7岁及以上的儿童应表示同意。儿童还应理解，他们可以退出研究，除非在危及生命的情况下。
• 补偿应为“象征性”的，以免构成胁迫。
儿科炭疽疫苗
拟议的儿科疫苗试验如何与上述原则相符？
首先，贝尔蒙特原则“尊重个人”被违反，因为这项使用成人炭疽疫苗（AVA）的疫苗试验，已知对儿童存在严重的风险和其他潜在的未知风险，并且没有任何益处。我们甚至不知道形成的任何抗体是否具有保护作用。
参与者的益处的贝尔蒙特原则被违反，因为没有任何益处。此外，美国法规（45 CFR 46，D分部）规定，如果一项医学实验不能给儿童带来直接益处，则儿童不得暴露于风险中。即使是NBSB报告也指出，“目前，美国儿童没有面临炭疽的直接风险，并且不会直接从事件前AVA [炭疽疫苗]给药中受益”……只有潜在的未来益处。 医学研究所和炭疽疫苗的坚定批评者梅丽尔·纳斯博士进一步概述了这一点。
而且，贝尔蒙特正义原则似乎将被违反。一个弱势群体将在未经同意的情况下被使用。（有多少孩子会愿意接受一个痛苦的五次注射疗程，即使不担心其他副作用？）如何确保儿童的持续参与？强迫？还是贿赂？据报道，这项研究将在纽约市进行，那里有 9/11 事件的一线救援人员，他们愿意让自己的孩子参与。这些遭受 9/11 事件创伤的父母不太可能批判性或客观地审查知情同意书。在美国农村会有如此热情的父母吗？我对此表示怀疑。我喜欢安东尼·罗宾斯博士尖锐的建议，“不如用那些拥有国家安全许可的人的孩子做实验，这样政府就可以与他们分享所有构成‘可信威胁’的证据？”有了这些信息，这些父母就可以为他们的孩子做出选择——一个知情的决定，而其他公众肯定无法做到。”
美国国家生物防御科学委员会（NBSB）炭疽疫苗工作组主席兼儿童国家医疗中心灾难准备和应急管理医学主任丹尼尔·法格布伊博士，在敦促时使用了恐吓和歪曲事实的手段，“或者我们想说：‘我们如何最好地保护我们的孩子？’我们可以照顾爷爷奶奶、叔叔阿姨。但现在，我们对孩子们束手无策。”这确实触动了人们的心弦，但更让我质疑他的可信度。
正如法格布伊博士应该知道的那样，我们也不知道我们是否能照顾好爷爷奶奶，因为这种疫苗尚未在老年人群中进行测试。事实上，众所周知，老年人对疫苗的反应普遍较差（“免疫衰老”）；为年龄超过 65 岁的人接种的流感疫苗剂量是其他人的 4 倍。
鉴于我在上面和本系列的第一部分和第二部分中概述的担忧，我对国家生物防御科学委员会（NBSB）建议继续进行这项试验感到震惊，并且真的无法理解他们的理由。是否继续进行这项试验的决定最近已提交给总统生物伦理委员会；他们会议的记录可以在这里找到。我希望他们会提出尖锐的问题——例如，这项提案真正对谁有利？
鸣谢
“分子到医学”横幅 © Michele Banks
注射器图片由 Debora Cartagena/CDC 提供
美国海军照片，由大众传播专家海员马修·杰克逊通过 Wikimedia 提供
婴儿接受注射，由 Amanda Mills/CDC 提供
本帖中的部分内容改编自我的著作《开展临床研究：医生、护士、研究协调员和研究人员的实用指南》。