本文发表在《大众科学》的前博客网络中，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
6月27日，FDA批准了13年来首个新的减肥药，Arena的氯卡色林（Belviq）。抗肥胖药物的记录一直不太好——每一种药物在获得批准后，都因安全问题而从市场上撤回。为什么这种药物获得批准？这种药物在因不良事件被撤回之前会持续多久？
让我们回顾一下氯卡色林的前身及其记录。
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关于减肥药物需求的观点
为什么对Arena的新药如此大惊小怪？
根据疾病控制与预防中心的数据，美国超过三分之一的成年人患有肥胖症，定义为身体质量指数（BMI）为>。
35（30-修正）。仅在美国，就有7800万美国成年人肥胖；另有34%的成年人超重 >30（BMI 25至29.9-修正）。因此，70%的美国成年人存在体重问题。据疾控中心估计，全球目前有5亿人受到影响。超重和肥胖是继吸烟之后第二大可预防的死亡原因，估计每年导致30万人死亡。预计到2030年，肥胖人数将上升到42%，严重肥胖的患病率将额外增加11%（BMI >40，或超重约80+磅）。
2000年，消费者在减肥产品和服务上的花费约为350亿美元；现在无疑更多。这些产品的广告宣传非常激进，而且具有误导性。联邦贸易委员会指出，大约一半的广告是虚假的。
体重指数为20至24.9的患者的年度医疗保健费用比体重指数为30至34.9的“超重”患者的费用低20%，比体重指数为35或以上的“肥胖”患者的费用低近33%。在过去的几十年里，肥胖症一直在稳步增加，尽管这种情况似乎正在逐渐减少。芬克尔斯坦等人估计，肥胖症的成本可能高达每年1470亿美元，约占美国年度医疗支出的9%。“如果肥胖症保持在2010年的水平，未来20年医疗支出的总节省将为5495亿美元。”
如此巨大的健康问题带来了相应的巨大商机。据彭博新闻社引用的欧内斯特·特伦特称，Arena新药的销售额到2020年可能达到20亿美元。
即使是适度的体重减轻，即5-10%，通过饮食、运动和行为矫正也很难实现。然而，即使这样也足以证明显着的健康益处——减少糖尿病或心血管疾病。不幸的是，正如我们许多人非常清楚的那样，这种体重减轻通常就像昙花一现，诱人但又太短暂。
迄今为止，问题之一是，研究的药物只显示出比安慰剂好5%的适度减重益处。而且药物疗效往往会随着时间的推移而趋于稳定。最后，当药物停止服用时，体重又会恢复。所有这些都导致消费者和行业开发和批准新药的巨大压力。经常被忽视的是食品行业通过大力宣传不健康的食物对这个问题做出的贡献。
肥胖药物如何起作用。它们的目标是什么？
制药公司正在采取多种不同的方法来研究和开发治疗肥胖症的药物。 最重要的是，你需要“减少能量摄入”或“增加能量消耗”，一种专业的说法是少吃或少吸收，或者通过有意识的锻炼或加速新陈代谢（生热）来燃烧更多的卡路里。公司为此采取的途径各不相同。
如果您不胆怯，洛伊斯等人对生理学进行了很好的概述。简而言之，来自胃肠道的信号通过与我们的大脑密切合作来控制我们的食欲，从而发出需要食物摄入的信号。有来自上消化道的化学信使（例如，胆囊收缩素（CCK）、胰泌素和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽或胃抑制多肽）），下肠道（胰高血糖素样肽-1），来自脂肪组织（瘦素）和来自胰腺（胰岛素）。这些都与我们大脑中的下丘脑进行交流，从而告诉我们是寻找食物（食欲）还是禁食（厌食）。例如，胃饥饿素进入大脑并增加我们的食欲（是食欲兴奋剂），而胰岛素和瘦素则相反，具有厌食信号。
让我们看看一些正在开发的抗肥胖药物在哪里起作用。
拟交感神经药物与兴奋剂有关。这是一种食欲抑制剂，会引起早期的饱腹感或饱胀感。副作用包括心动过速（心跳加快）和血压升高。许多还与抗抑郁药和酒精有显着的相互作用。
这类药物中的一种西布曲明（Meridia）通过阻断去甲肾上腺素和血清素的再摄取来发挥作用。西布曲明因心血管安全问题——高血压和心肌梗塞——已被从市场上撤回。
苯丁胺和二乙基丙酮刺激去甲肾上腺素的释放，仍在市场上销售，但仅适用于短期（<12周）使用，因为它们被归类为附表IV药物，具有滥用的潜力。
用于治疗抑郁症的选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）氟西汀和安非他酮（Wellbutrin）也具有轻微的减肥作用。
胰脂肪酶抑制剂或肠道吸收
另一种减肥机制是损害脂肪吸收和消化，正如奥利司他（赛尼可、艾力）的情况一样，目前是唯一获准用于治疗肥胖症的 FDA 上市药物。许多研究表明，体重有所减轻。也有许多关于“粪便失禁”以及维生素吸收不良的报告。还有肾结石和罕见的肝损伤的报告。
神经递质受体
利莫那班（Acomplia）通过阻断内源性大麻素系统发挥作用，由赛诺菲-安万特在欧洲短暂销售。由于报告了严重的抑郁症和自杀事件，该药物被撤回，这被认为是由于该药物在大脑中大麻素 CB1 受体的拮抗作用造成的。
氯卡色林是一种新型 5-羟色胺 2C (5HT2C) 受体激动剂，专门为治疗肥胖症而开发。5HT2C 受体集中在中枢神经系统 (CNS)，在那里它调节进食行为。氯卡色林的目标是激活血清素 5HT2C 受体。
还有其他大脑受体正在研究中作为药物的目标，包括肠道肽胰高血糖素样肽受体 1 (GLP-1)、Y 受体、胃饥饿素和黑皮质素受体。
肠道激素模拟物
艾塞那肽（Byetta）是一种治疗糖尿病的药物，是肠道激素 GLP-1 的类似物，它通过延迟胃排空来产生饱腹感（饱胀感）。同样，普兰林肽（Symlin）是胰腺激素胰淀素的类似物，它也会导致胃排空延迟。利拉鲁肽（Victoza，诺和诺德）是另一种胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂，于 2010 年获准用于改善血糖控制，尽管它仅降低了“与安慰剂相比，糖化血红蛋白浓度降低了 0.8 到 1.4 个百分点。”在我看来，鉴于胰腺炎和肿瘤的潜在增加（后者在动物研究中），这种益处似乎很小。两种药物都具有减肥的益处，但它们的适应症是治疗糖尿病。
胆囊收缩素 (CCK) 在十二指肠（胃进入小肠的地方）和空肠（小肠上部）中产生，并通过迷走神经发出饱腹感信号。它还会延迟胃排空。到目前为止，还没有药物成功地利用这种仅刺激饱腹感的机制。
其他潜在目标包括
血管生成拮抗剂（抑制新血管形成）
神经肽模拟物
神经肽 Y (NPY) 抑制剂
脂肪因子模拟物。脂肪因子是由脂肪（脂肪）细胞分泌的蛋白质。
瘦素是脂肪组织中的一种肽（氨基酸、蛋白质前体），它刺激下丘脑并促进饱腹感。肥胖患者往往瘦素水平很高，并且“对瘦素有抵抗力”。
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有时会使用具有不同作用机制的药物组合。例如，Vivus 的 QNEXA 是盐酸苯丁胺和一种旧的抗癫痫药物托吡酯的固定剂量组合。
抗肥胖药物的历史以及它们失败的原因
1997 年，芬氟拉明和右芬氟拉明的组合 Fen-Phen，以 Redux 的名义出售，因导致心脏瓣膜异常而从市场上撤下。
2004 年，另一种苯丙醇胺因增加中风而撤回。麻黄碱也被 FDA 禁止，因为其类似苯丙胺的作用会导致高血压和心血管死亡。2005 年，Nutraceutical 起诉 FDA 错误地将麻黄视为药物而非食品补充剂，导致该禁令被解除。“法官表示，法律要求 FDA 证明膳食补充剂是有害的，而不是要求制造商证明其是安全的，就像对药物的要求一样。”然后，2007 年，联邦上诉法院维持了 FDA 最初的禁令，理由是该药物造成的大量不良事件。
2007 年，利莫那班（Acomplia）因报告有严重抑郁症和自杀意念而被撤回，即使在没有抑郁症病史的患者中也是如此。
2010 年，西布曲明（Meridia）因心血管安全问题——高血压、心肌梗塞和中风——而从市场上撤下。
2010 年，Qnexa 因安全问题未能获得 FDA 批准：自杀倾向、认知功能障碍、代谢性酸中毒、心血管安全，以及潜在的致畸作用（腭裂增加 20 倍）PHEN/TPM 的影响。下个月将重新考虑。
2011 年，FDA 要求进行一项临床试验，专门研究安非他酮和纳曲酮（Contrave，由 Orexigen 生产）联合用药的心血管安全性。
FDA 指南
2007 年，FDA 发布了一份行业指南：开发体重管理产品。他们的建议包括
第 2 期试验的持续时间应足以捕获活性剂量可能达到的最大或接近最大的减肥效果；
患者的 BMI 应大于或等于 30 kg/m2，或者如果伴有合并症（其他重大疾病，如糖尿病或心脏病），则大于或等于 27 kg/m2；
主要疗效终点应是比较活性产品治疗组和安慰剂治疗组之间体重变化的差异，以及每个治疗组中体重减轻大于或等于基线体重的 5% 的患者比例。
氯卡色林试验均符合这些标准。
氯卡色林
现在让我们回顾一下氯卡色林，这是一种 FDA 在 2010 年拒绝的药物。
是什么改变了他们现在的想法？在 Arena 最初的申请中，其第三期临床试验包括了 7000 多名患者，使用氯卡色林 10 毫克每日两次（BID）治疗 52 周后，与基线相比，安慰剂校正后的平均体重减轻为 3.3%。后续研究，即 BLOOM-DM 试验，表明葡萄糖控制有适度改善。
审查所有数据后，FDA 发现：
基于超声心动图，瓣膜性心脏病 (VHD) 的相对风险为 1.16，瓣膜性心脏病定义为轻度以上的二尖瓣反流或痕迹以上的升主动脉反流；
在抑郁症的严重不良事件、因抑郁症不良事件而中断治疗以及自杀评分方面存在轻微的不平衡（而且这是在专门排除在 1-2 年内有抑郁症治疗史的患者的研究中）；
在氯卡色林治疗的患者中，认知障碍的发生率更高；
Arena 将不得不进行六项后续安全研究，包括氯卡色林是否会增加心脏病发作或中风的风险。（上市后承诺研究的执行记录不佳，尽管现在对不合规行为的经济处罚相对较小。）瓣膜疾病也将受到关注，因为第三期临床试验排除了患有严重潜在瓣膜疾病的患者。FDA 咨询委员会指出：“目前可能没有足够的数据来排除瓣膜性心脏病风险在临床上有意义的增加。” 鉴于心脏病发作和瓣膜疾病是导致先前抗肥胖药物（更不用说患者）死亡的原因，该委员会投票赞成批准令人惊讶。我怀疑这会遵循其他药物的模式——当任何药物上市时，它会被更广泛的人群使用，包括那些发生不良后果风险较高的人群（例如，患有潜在心脏病或更严重的抑郁症的人）。由于这些人群不会被精心挑选以产生最佳结果，因此很可能很快就会出现问题，而氯卡色林最终会被撤回。这很可能是一个痛苦的过程，因为批准该药物的同一机构也负责在上市后对其采取监管行动。
结论
美国预防服务工作组得出结论，由于安全问题且缺乏数据显示人们在停止节食药物后能够保持体重，该工作组不建议任何人使用节食药物。虽然已经观察到体重适度减轻，但没有找到关于这些干预措施对长期健康结果（例如，死亡率、心血管疾病和住院治疗）的有效性的充分证据。
鉴于氯卡色林 (Belviq) 和其他抗肥胖药物所见的体重减轻非常有限，且体重减轻是短暂的，以及没有充分证明的益处，FDA 批准这种药物似乎是 FDA 向行业屈服的又一个例子。正如公众公民的西德尼·沃尔夫指出的那样，“向一个被肥胖困扰并渴望缓解的人群推销这种药物是不负责任的，也是一个只会使制造该药物的公司受益的错误。”
虽然这是关于 FDA 批准使用腹腔带减肥的说法，但今天似乎仍然适用：“今天的 FDA 报告给人的印象是，FDA 由于不利的评论而在几项保障措施上让步了，”国家妇女和家庭研究中心的戴安娜·祖克曼博士在一份声明中说。“FDA 的决定不应基于受欢迎程度的竞赛，尤其是在游说者操纵结果的情况下。” *（参见相关文章 FDA 处于十字路口）
药物和器械批准存在双重标准也相当惊人。尽管 FDA 已经批准了氯卡色林，但并没有急于批准非处方 (OTC) 纳洛酮，一种治疗过量服用且安全性良好的药物——至少自 1996 年起就已为人所知。美国每年约有 15,000 人死于与阿片类药物相关的死亡；仅在美国，每天就有 100 人死于药物过量。纳洛酮已证明比减肥药物具有更大的安全性和有效性。一段时间以来，一直有人努力使纳洛酮可以非处方销售。我们还在等待什么？但 FDA 没有政治，对吧？
*更新：祖克曼博士简洁地与我分享了她对批准新减肥药的想法：“我们所有关心公众健康的人都非常关注肥胖问题，但我们不会通过益处非常有限、风险严重且没有长期疗效证据的药物来解决问题。FDA 的决策应基于科学证据，而不是尽快‘批准某些东西’的压力。”
更正：身体质量指数 (BMI) 在 25 到 29.9 之间的成年人被认为是超重。
身体质量指数 (BMI) 为 30 或更高的成年人被认为是肥胖。
鸣谢
肥胖成人图像：Willie Lunchmeat，Flickr
相扑摔跤手图像：Edward Dalmulder，Flickr
快餐，BKQuadStacker：Mychal Stanley，Wikimedia
急救箱由 capl@washjeff.edu 提供
“从分子到药物”横幅 © Michele Banks