2012年12月18日

临床试验与自杀遗留诸多疑问：第三部分：利益冲突

本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点

我们已经谈到了在丹·马金森自杀的临床试验中发生的许多令人不安的事情。在我的第一篇文章中，我提出了一个问题，即一个精神病、有杀人倾向的病人，在精神病院被非自愿住院的情况下，如何能够为参与临床试验提供知情同意。似乎存在对弱势病人的虐待和极端的胁迫——参加这项试验或者被关进精神病院，这似乎是底线。

在我的第二篇文章中，我们探讨了研究者的责任、权力下放以及良好临床实践的原则，所有这些都被违反了，却没有造成任何后果。

现在我们转向披露利益冲突（COI）的必要性，这又是一项被违反的基本临床研究伦理原则。利益冲突如此明显，以至于很难知道从哪里开始。

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医生

最明显和最恶劣的利益冲突是由斯蒂芬·奥尔森博士表现出来的，他既是丹·马金森的主治医生，又是CAFÉ研究的首席研究员。正如哈佛大学专家哈里森·波普博士在他的证词中总结的那样，奥尔森“未能达到良好临床实践的标准，既作为首席研究员，又作为马金森先生的研究医生。” 他未能履行对丹的伦理责任，具体表现在：

—让丹参加他无能力同意的临床试验，特别是违背丹的母亲玛丽·韦斯的反对。

—当丹明显没有表现出好转时，没有将丹从方案中剔除。

—没有对丹进行密切和定期的检查。“在2003年12月8日至2004年5月8日他去世期间的所有研究文件中，奥尔森博士的签名只出现了两次。”（波普证词，第30页）。根据韦斯女士的说法，丹曾告诉她“奥尔森博士最多只是在研究访问时偶尔‘把头伸进来看看’。医疗记录证实了这种印象。”如果奥尔森没有进行这项研究，他可能需要更频繁地检查丹，因为他将不会有研究资助的额外人员来照顾他的病人。

—不恰当地同时担任马金森的研究医生和主治医生

波普博士进一步详细说明了奥尔森博士作为丹的私人医生和研究者之间的角色冲突。例如，这很可能阻止了丹获得第二意见和额外药物。该方案还禁止奥尔森测量抗精神病药物的血液浓度，而这本可以显示他是否按规定服药。

据报道，奥尔森误导了机构审查委员会（IRB），让他们相信马金森的入组得到了他的个案管理人员的同意，而当时佩蒂特先生还没有见过他。他还未能告知他们关于丹无能力同意的信息，以及法官已经批准了对丹的拘留缓期执行，前提是他遵循建议。

美国国立卫生研究院的网站简明扼要地总结了这个问题：“如果研究者同时也是潜在研究参与者的个人医疗服务提供者，则可能存在额外的利益冲突。医生的职责是尊重患者的最大利益。研究者必须做对研究最有利的事情。这两个目标并不总是一致的。此外，潜在的参与者可能不愿意质疑他们依赖的医疗服务提供者的建议。”^⁠

奥尔森的参与，以及部门主管和共同研究者查尔斯·舒尔茨博士的参与，似乎在很大程度上是出于经济利益的驱动，尽管他们也有其他激励因素，例如更高的声望和出版物。

财务利益冲突

奥尔森博士和舒尔茨博士以及该大学都有重大的经济激励。

丹·马金森（又名13号受试者）如果完成研究，对该大学的价值超过15,000美元。CAFÉ研究不仅产生了327,000美元的收入，而且还为该大学的精神分裂症项目带来了更多关注（并可能带来更多试验）。

这项特殊的研究结构使得患者必须完成试验才能使该机构获得全额付款。因此，由于研究药物无效而放弃患者，或者添加额外药物，是被禁止的，并且会导致严重的经济处罚——而这在“知情同意书”中没有解释。由于研究周期为一年，奥尔森必须让马金森继续参加试验才能获得全额付款；我怀疑这促使他建议延长丹的拘留缓期执行，以保持丹作为被俘获的参与者。

丹作为研究病人比作为普通精神科住院病人对大学和精神科医生更有价值。正如波普博士在上面指出的，辅助人员可以进行许多评估。而且丹很贫困，因此他们在研究之外提供的任何护理都将获得最低限度的报销——我们常常觉得医疗援助的付款甚至无法支付账单的费用，更不用说提供的医疗护理了。（注意：并非所有的拨款都流向研究者。其中很大一部分必须支付给大学，以支付直接成本和他们的行政管理费用，通常占拨款总额的50%。医生还被期望产生资金来支付他们的大部分工资。）

根据《先锋报》2008年的报道，“自2002年以来，奥尔森从六家公司获得了220,000美元，其中包括阿斯利康的149,000美元，根据州记录显示。舒尔茨获得了562,000美元，其中包括作为阿斯利康的研究员和顾问的112,000美元。”

然而，这些重大的利益冲突并未向研究参与者披露。当舒尔茨博士回复痛苦的韦斯女士的第三封信（她的前两封信没有得到回复）时，他没有披露自己是首席研究员，也没有将她严重的担忧转达给机构审查委员会（IRB）。

我震惊地读到舒尔茨博士的证词，说他甚至没有阅读他作为共同研究者参与的研究的知情同意书（并且在FDA表格1572上被列为责任方）。（舒尔茨证词，第156页）。

作为一名精神分裂症领域的领先研究者，舒尔茨也不知道知情同意需要披露财务利益冲突

“在另一点上，原告律师“巴登读了一段来自生物伦理学的摘录这本书主张告知患者医生与制药公司的经济关系的重要性。

“你同意还是不同意这种说法？”巴登问道。

“我不同意这种说法，”舒尔茨回答说，并认为披露这些信息可能会“混淆”这种情况.

“你接受过生物医学伦理方面的培训吗？”巴登追问道。

“我上过明尼苏达大学要求我们参与临床研究的课程。”

“而这难道不是培训的一部分吗？”

“我不知道，”舒尔茨说。“我不记得了。”

合同研究组织（CROs）

合同研究组织（CROs）是由申办方（通常是制药公司）聘请来管理临床试验的中介机构。这过去是由制药公司自己完成的。随着业务竞争越来越激烈，他们现在通常将这项工作外包出去，以避免拥有自己的员工。负责CAFÉ研究的昆泰公司是最大的合同研究组织，占领了利润丰厚的114亿美元全球市场的14%^⁠。

合同研究组织对研究机构施加了很大的压力，要求其招募受试者。推迟新药审批的完成每天会花费684,931美元到100万美元，而招募缓慢是主要因素。因此，他们试图激励他们的研究机构招募患者，有时通过鼓励（将他们作为其他研究机构的榜样或类似的认可）或承诺进一步研究，有时通过威胁要取消试验^⁠。他们采用了两种策略来操纵研究协调员珍妮·肯尼，他们的电子邮件这里和这里说明了这一点。

虽然合同研究组织（CRO）通常可以根据他们的试验经验提供有用的建议，但我震惊地读到，“例如，在 CAFÉ 研究中，昆泰公司的一位研究监察员建议 CAFÉ 研究的每个研究中心协调员尝试在无家可归者收容所招募受试者。^⁠” 这种做法太具胁迫性且不道德，简直令人难以置信。……但我在这个领域（以及医学领域）待的时间越长，我就越感到失望。恐怕我再也不会对任何事情感到惊讶了。

大学

从行业赞助的研究中获益的不仅仅是单个研究人员。整个大学都乐于从中分一杯羹。仅在明尼苏达大学，“在 2010 财年，商业和工业界赞助了该大学 3540 万美元的研究支出，占 6.536 亿美元研究总支出的 5.4%。”

并且，在 2002 年至 2008 年间，制药公司向明尼苏达州的医生和护理人员提供了 8800 万美元的礼品、赠款和费用，其中包括仅给该大学的两名精神科医生的 78.2 万美元。

CAFÉ 研究最初的受试者招募情况不佳，以至于负责管理该研究的 CRO 昆泰公司将该研究中心置于试用期，并威胁要终止该研究。

因此，该大学在 Fairview 医院建立了一个 16 床的特殊精神病病房，称为“12 号站”，“部分是为了加强医院的启动精神分裂症项目，并满足该大学获得更多研究资金的任务。” 根据一份CAFÉ 研究协调员电话会议，在这个病房里，“所有患者都会被审查是否有可能成为研究候选人。研究人员每天都会与护士、个案管理员和主治精神科医生联系。研究人员会在住院查房前参加晨会。重点是找出任何可能符合研究资格的受试者。这也有助于与精神科住院医生建立联系，他们通常比主治医生更容易接近。”

因此，我们看到大学系主任在领导方面表现出对基本研究原则的无知，并说披露财务利益冲突只会造成“混乱”。真是个模范榜样。

当然，还存在其他利益冲突和压力，因为成功的招募会带来出版物、更多的名气以及来自其他赞助商的更多研究经费。它似乎还为大学里的当权者提供了相当大的保护。

伦理审查委员会（IRB）

伦理审查委员会（IRB）在这场悲剧中也负有相当大的责任，尽管他们没有承认任何不当行为。IRB 由研究支付费用，以审查方案和同意书，并在理论上提供监督。

伦理审查委员会（IRB）也曾受到过负面新闻的冲击。例如，约翰·霍普金斯大学的 IRB 因在哮喘研究中未能进行监督而受到严厉批评，该研究导致一名健康志愿者艾伦·罗奇死亡。人类研究保护办公室 (OHRP) 暂时暂停了霍普金斯大学所有涉及人类受试者的联邦资助研究。

早在 1996 年，美国政府问责署（GAO）就已发出警告，称 IRB 的工作量过重，无法进行彻底审查。IRB 的负担在《试验与磨难》中得到了很好的描述。

IRB 的资金来自研究赞助商——在本例中，阿斯利康可能支付了明尼苏达大学 IRB 的费用。虽然费用高达数千美元，但大多数 IRB 的工作量导致每个方案仅花费几分钟。（请注意，委员会的个别成员不会因其审查而获得报酬。资金用于机构的行政管理费用）。

IRB 还存在涉及非财务的伦理利益冲突。这些冲突可能是由于委员会专家的过度个人参与或预先判断，或者越来越多地来自主要研究者（PI）和 IRB 成员之间的竞争。

学术机构有批准研究的动机，以便它们可以宣称自己正在提供“最先进的”医疗护理，并且它们已被一家领先的制药公司选为研究地点，而不是其竞争对手。

但 IRB 承担着一定的责任。正如在明尼苏达大学网站上指出的那样，“IRB 审查涉及人类受试者的研究项目，以确保遵守两项广泛的标准：首先，受试者不会面临不应有的风险；其次，他们自愿地、知情同意参与。IRB 与研究人员合作修改项目，以确保充分保护受试者的福祉和自决权。大学保护人类研究受试者的流程反映了为应对诸如公共卫生服务梅毒研究和美国政府辐射实验等案例而制定的联邦法规。”

然而，负责监督 CAFÉ 研究的 IRB 主任（现在是 PRIM&R 的董事会成员）莫伊拉·基恩在她的证词中被问到：“那么，机构审查委员会的目的不是为了保护临床试验受试者，是这样吗？”

她回答说：“是的。”^⁠

结论

在 Markingson 案件中，在多个层面都存在明显的利益冲突。研究人员有重大的经济动机来招募患者，并且即使患者对治疗没有反应，也不改变治疗方案。令人震惊的是，研究人员声称他们不了解基本的伦理原则，包括告知潜在受试者财务利益冲突。

他们都声称对基本的科研伦理知之甚少，尽管他们担任着负责任和权威的职位。而且，在每个层面，他们都互相免除了对这名年轻人死亡的任何责任。

由于在多个层面上都出现了所谓的保障措施的失败，并且知道一些相同的工作人员在阿斯利康研究中以及在一项重要的 NIH 试验 CATIE 研究中为患者提供了评估和护理，因此，OHRP 和一个独立的审查机构不仅必须审查 CAFÉ 研究，而且必须仔细调查类似的违规行为是否玷污了 NIH 试验，这一点至关重要。

谁会挺身而出？

[我将在 1 月初继续本系列文章，重点关注 NIH 和 CATIE 的担忧，以及该大学对本案的麻烦回应。正如马特·拉姆金刚刚指出的那样，“很难跟上明尼苏达大学精神病学系多年来的研究丑闻，所以我们仍然有很多问题要提出。]