本文发表在《大众科学》的前博客网络中，反映的是作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
在丹·马金森自杀的临床试验期间，发生了许多令人不安的事情。除了我在上一篇文章中提出的关于知情同意的问题之外，最令我不安的一个方面是缺乏问责制以及明显违反临床实践标准的行为，却没有承担任何后果。
我理解的这次CAFÉ试验的结果是零问责制。
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临床研究标准——理论上
尽管有耸人听闻的试验失败案例，但实际上存在“良好临床实践”的原则以及许多关于临床试验的道德行为准则。“良好临床实践”（GCP）指的是国际协调会议（ICH），良好临床实践指南E6 1.24。这将GCP定义为“临床试验的设计、实施、执行、监测、审计、记录、分析和报告的标准，确保数据和报告结果是可信和准确的，并且试验受试者的权利、完整性和机密性受到保护。”
作为其中的一部分，有详细的指南概述了研究者的职责和权力委派。 2009年行业指南——研究者职责，明确侧重于研究者的监督责任，指出：“当研究者委派任务时，研究者有责任对被委派任务的人员进行充分的监督。研究者对因未能充分监督临床研究的进行而导致的违规行为负责。”
美国食品药品监督管理局（FDA）还指出，不适当的委派包括
“由医学培训不足的人员（例如，医疗助理）进行的筛选评估，包括获取病史和评估纳入/排除标准。”
由缺乏医学培训、临床方案知识或对研究产品不熟悉的人员获得的知情同意，这些人无法与潜在的受试者讨论临床试验的风险和益处。”
FDA表格1572——研究者声明
除了FDA的指南外，所有研究性研究的研究者都必须与FDA签署协议，称为FDA表格1572。1572是研究者和FDA之间的具有约束力的合同，研究者通过该合同做出某些承诺。对于任何第1至第3阶段的研究，研究者都必须签署FDA表格1572；对于第4阶段（上市后）的研究，则由申办者自行决定。奥尔森博士已为此研究签署了1572，承担了具体的责任。正如我在我的文本中解释的那样，1572本质上是研究者（PI或主要研究者）和共同研究者与FDA之间的婚姻合同，研究者在其中发誓要履行以下义务
• 按照方案进行试验。只有在患者的安全、权利或福祉受到威胁时，PI才能更改方案。
• 亲自进行或监督调查。如果责任或评估被委派，PI仍然负责。
• 通知患者药物正在用于研究目的。
• 向申办者报告不良事件（AE），如果是不良严重事件，则在24小时内报告。
• 阅读并理解《研究者手册》，即关于该药物的已知信息。
• 确保协助试验的其他工作人员了解他们的义务。
• 保持准确的记录。
• 及时向IRB报告所有意外问题。
职责：理论与明尼苏达大学CAFÉ研究的现实
让我们看看丹·马金森在舍曲酮研究中发生了什么，以及它如何符合对临床试验进行的基本期望。丹被纳入了一项针对精神分裂症的研究，但最初的诊断是“未另行说明的精神病”（未另行说明，以排除双相情感障碍）。精神分裂症的诊断直到他入组后一段时间才得到明确记录。
奥尔森博士显然将责任委托给了根本没有接受过充分培训的人。社会工作者珍妮·肯尼做了大部分临床试验评估。她的证词以及明尼苏达州社会工作委员会最近发布的关于她所起作用的微弱“纠正措施”，都具有相当大的破坏性。例如
——尽管她完全承认缺乏任何生物科学方面的培训，更不用说医学方面的培训了，但她负责评估丹的“症状回顾”，并反复错误地指出他患有甲状腺功能亢进症，而不是甲状腺功能减退症。
——她承认丹在相对较短的时间内体重减轻了约15磅，但她没有引起任何人的注意，因为她不理解这可能很重要。
——有一次，当被问及药丸计数不一致和马金森的服药依从性不稳定时，律师问及药物的“依从性为106%”，她的回答如下
问：这个人服用过量药物，您是否对此感到担忧？
答：一天都没有，没有。一天都没有。
问：为什么？
答：我只是——有点基于我们自己的经验，你知道，我自己的药物或其他什么，如果我吃了一片，我认为没什么好担心的，而且我从来没有听说过吃多一片药会伤害任何人。所以——
问：但这多吃了六片药。
答：多吃了六片药，真的，它们都是小剂量，所以实际上可能只相当于一片药。
问：可能。但您不确定。
答：嗯，我不知道——当时，我不知道是哪种药……
问：您是否将此违反协议的情况通知了奥尔森博士？
答：我不记得我是否告诉了他……
委员会的结论是，她的记录一直低于对社会工作者的最低预期标准。正如生物伦理学家卡尔·艾略特在《我只是在服从命令》中总结的那样，“尽管肯尼没有接受过正式的医学培训，但她显然给研究对象开具处方药并对副作用做出正式判断。她经常评估潜在危险不良事件（如静坐不能症[内心不安和无法静止的令人不安的感觉]）的严重程度，有时甚至将这项工作分配给她正在监督的社会工作实习生。根据委员会的说法，她的记录“没有任何明确的、一致的治疗目标”，并且她遗漏了与自杀预防相关的关键信息。当马金森的母亲玛丽·韦斯留下关于她儿子病情的“令人震惊的语音留言”时，肯尼没有做出充分的回应。肯尼还在药物剂量和医疗诊断方面犯了重大错误，这些错误一直留在图表中，直到马金森自杀后很久，肯尼才回去修改。最糟糕的是，肯尼经常在图表上签署医生的首字母缩写。”
丹的母亲玛丽·韦斯给研究协调员珍妮·肯尼留下的信息警告说：“难道我们必须等到他自杀或伤害他人后，其他人才会采取行动吗？” 然而，肯尼和奥尔森博士都不认为这令人担忧到需要通知IRB的程度，更不用说将丹从他们的临床试验中剔除，并让他服用其他药物，例如他最初稳定的利培酮或老式的抗精神病药物氟哌啶醇。在她的证词中，肯尼承认奥尔森是一个脆弱的受试者，但她认为没有必要向IRB报告他母亲的担忧。
鉴于违反良好临床实践标准的严重程度以及临床试验参与者的死亡，您认为适当的惩罚是什么？
肯尼女士收到了一份措辞谨慎的“纠正措施”，其中强调这不是纪律处分，并且仅要求她进行18小时的继续教育，并向委员会提交一份关于她所学内容的读书报告……而且委员会花了四年才得出这个结论。
这种回应令人失望，但并非完全令人惊讶。不幸的是，惩罚单位中低级成员的历史由来已久。他们“只是在服从命令”从来没有被认为是充分的借口。领导者往往逍遥法外。
不难找到研究者职责的总结。例如，达特茅斯临床试验网站声明，“研究者对调查的所有方面负有法律责任，并且不能将此责任委托给另一个人。
研究人员将某些与研究相关的任务委派给员工、同事或其他第三方（并非直接受研究人员监督的个人或组织）是很常见的做法。当研究人员委派任务时，研究人员有责任对被委派任务的人员进行充分的监督，并且研究人员对因未能充分监督研究行为而导致的违规行为负责。
我花了数小时仔细研读了 CAFE 研究的证词和原始文件，但由于文件多达数千页，我的审查必然是不完整的。我了解到，丹在他的知情同意书中被告知，他的病情将由研究医生密切监测（奥尔森证词第 213 页），但奥尔森医生每月只看丹一次（第 164 页）。奥尔森不知道一些来自神经精神测试的记录，这些记录说丹当时没有用药（尽管他应该用药）。（第 230-232 页）。他同样不知道 2004 年 3 月的临床记录，这些记录表明病情恶化。（第 243-4 页）。然而，在 4 月 27 日，他建议将丹的强制治疗期再延长 6 个月。
我仍然不清楚他在见过丹之后是否调整了剂量，或者他是否依赖肯尼的评估来调整剂量。然而，从证词中可以清楚地看出，奥尔森将大部分访问都推给了其他人——这与我所理解的医生密切随访的定义并不完全相同。（有关主要研究者——部分参与的研究者，或更贬义的说法，幽灵研究者，请参阅伊丽莎白·蒙奇令人不安的文章）。
奥尔森确实表示，在入组时，韦斯女士曾表示担心，如果药物不起作用是否会更换药物。（第 221 页），他知道她发给协调员的绝望信息，但他没有回电话。奥尔森医生的行为如何符合他对患者承担的责任以及签署 FDA 1572 表格的研究人员义务？
医生作为照料者与研究人员
还有一个令人不安的方面——奥尔森医生既是负责丹护理的医生，又是主要研究者，这存在利益冲突。（虽然我们将在即将发布的帖子中更详细地讨论利益冲突，但我想在这里提出这一点，因为奥尔森医生似乎逃避了一项特殊的责任）。奥尔森医生在他的证词中承认，他是丹的私人且唯一的精神科医生，并且他没有将他的护理转移给其他人。令人惊讶的是，他还承认不知道“治疗性误解”这个术语。（第 72 页）
明尼苏达大学的培训模块说，“招募参与者需要以公正、非权力的方式进行。重要的是，所有参与者都不能感到他们不参与研究就会受到惩罚。”（第 219 页）
奥尔森医生未能以患者的最佳利益行事。如果患者在治疗方案中表现不佳——无论是研究与否——习惯上和必须的做法是考虑其他治疗方案并改变疗法。虽然一些工作人员表示他们没有发现导致韦斯女士发出警报的病情恶化，但很明显丹对他的治疗没有表现出足够的反应。尽管经过 5 个月的治疗，奥尔森医生仍建议将丹的强制治疗期再延长 6 个月，方便丹完成研究。
作为主要照料者和研究人员之间的冲突是我们许多人经常面临的问题。这就是为什么建议研究医生不应成为患者的主要医生的原因。我在我进行的许多试验中也遇到了这种冲突，这些试验经常招募患有严重和危及生命的感染的患者。我的底线始终是，“如果这是我的家人，我会希望怎样？”和“我今晚可以安心入睡吗？”
结论
明尼苏达州社会工作委员会对肯尼的微弱回应并不是我最困扰的地方。在回顾这起悲剧性的案例时，我最感到震惊的是，没有任何事情——绝对没有任何事情——发生在奥尔森医生或舒尔茨医生、负责监督试验的 IRB 或明尼苏达大学身上。
为什么不呢？
鸣谢
丹·马金森和玛丽·韦斯的照片由玛丽·韦斯提供
药丸照片由 e-magic/flickr 提供
分子到医学横幅 © Michelle Banks
有关研究伦理的更多信息，可通过 ACRP (临床研究专业人员协会) 和 PRIM&R (医学和研究公共责任) 获得基础课程。