本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点。
26岁的丹·马金森参与了一项精神病学试验后自杀身亡，再次登上新闻头条，它将与TeGenero和杰西·盖尔辛格案例一起，供我们一生研究和讨论研究伦理。
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马金森在2003年开始出现偏执和妄想的迹象，认为他需要谋杀自己的母亲。在明尼苏达大学的斯蒂芬·奥尔森医生的评估后，他被非自愿地送往费尔维尤医院。随后，尽管他母亲反对，他还是被纳入了一项抗精神病药物的临床试验。这项研究比较了用于治疗首发精神分裂症的非典型抗精神病药物（又名CAFÉ研究），由阿斯利康赞助。该研究的结构是一个第4期随机双盲试验，比较三种不同的非典型抗精神病药物的疗效：再普乐（奥氮平）、维思通（利培酮）和思瑞康（喹硫平），每位患者治疗一年。
在医院接受研究治疗约两周后，马金森出院前往中途之家——再次遭到他母亲的反对。在接下来的几个月里，丹的母亲玛丽·魏斯继续表达了对她儿子病情恶化的担忧，甚至问她的儿子是否必须自杀，才能引起别人的注意……然后，事实上，她的儿子在2004年5月7日暴力自杀，用开箱刀自残。
明尼苏达大学及其机构审查委员会（IRB）坚持认为该研究是适当进行的，他们对丹的死亡不负任何责任。丹的母亲和生物伦理学家卡尔·埃利奥特认为不然。埃利奥特定期就此案撰写了充满激情的文章，主要文章在此和在此。
我们将在几篇文章中探讨此案的一些主要争议问题，以说明基本临床研究原则，包括知情同意的充分性、机构审查委员会的监督、利益冲突和胁迫，包括对生物伦理学举报人的威胁。
知情同意
首先，让我们看一下如何对参与临床试验做出“知情同意”。这应该意味着什么？
知情同意应该不仅仅是一份签署的文件。它应该是一个向志愿者解释试验过程的过程，包括要执行的程序、风险和益处，以及参与的替代方案。虽然同意是同意参与试验的协议，但它与合同不同，因为志愿者可以随时选择退出研究，而不会产生任何不利后果或处罚。
虽然研究协调员有时会获得同意，但由于确保充分同意的责任重大，我没有委托这项责任。我不能代表其他人发言。
以下知情同意协议的要素是美国食品药品监督管理局（FDA）和国际协调会议（ICH）要求的，并在我的文本《进行临床研究：实用指南…》中的“知情同意书要求清单”中进一步详细说明。
一项声明，表明该研究涉及研究
研究的目的
研究程序的描述
参与将发生的时间范围
对实验性程序或治疗的描述
对预期风险和不适的描述，以及可能存在重大未知风险的警告
对可能合理预期的任何益处的描述
可用的参与替代方案
保密声明，解释谁将可以访问记录以及用于什么目的
关于治疗或伤害的赔偿（和限制）的说明
有关联系谁以获取更多信息的说明，包括主要研究者和机构审查委员会
志愿者的一项声明，承认他或她的参与是自愿的，他或她知道如果他或她选择不参加，将不会失去任何利益，并且提前退出研究没有任何处罚
强烈建议其他要素。以下要素是美国食品药品监督管理局（FDA）法规下的可选要素，但国际协调会议（ICH）是要求的
一项解释，说明如果研究者或发起人认为符合志愿者的医疗利益，或者研究提前终止，志愿者可能会在未经他或她的同意的情况下被排除在研究之外
对志愿者可能产生的任何费用的描述
保证在研究期间，如果出现可能会影响他或她继续参与的决定的重要新发现，将通知志愿者
声明志愿者已收到知情同意文件的副本
提供知情同意的能力取决于许多因素，包括教育程度以及来自文化、社会和家庭影响并在时间推移中形成的信仰。一份深入的、强烈推荐的评论是美国医学研究所的报告《健康素养：结束混乱的处方》。
令人震惊的是，一般健康素养水平相当低，尽管它对于获得常规医疗保健至关重要。在一份经常被引用的白皮书中，联合委员会报告说，签署手术同意书的患者中有44%不知道要执行的手术的确切性质，而60%到70%的人没有阅读或理解表格上的信息。想象一下，对于研究性临床试验来说，这种情况可能会更糟。
同意和研究伦理
我们之前讨论过贝尔蒙特报告中概述的基本伦理原则
尊重个人，或参与的自愿性；
行善，或对特定个人的益处；
公正，“弱势”群体——包括儿童、贫困者、军人、囚犯、孕妇和机构化的群体——需要额外的保护，因为他们特别容易受到胁迫；
弱势群体的同意
关于丹·马金森参与这项临床试验的第一个主要问题是，知情同意是否是知情的并正确获得。美国共同规则指示机构审查委员会（IRB）“包括‘额外的保障措施……以保护‘精神残疾人’的权利和福祉’。”” 这里显然没有。毕竟，马金森刚刚被非自愿地送去接受精神病治疗。看看与丹的参与相关的时间过程，会引发令人不安的问题。
时间线
11月12日：丹·马金森被送往精神病房住院。“当时的诊断是精神病和情绪障碍，并排除伴有精神病的双相情感障碍和精神分裂症。”奥尔森医生的“鉴别诊断包括偏执型精神分裂症、分裂情感障碍和伴有躁狂性精神病的双相情感障碍。”当时，“认为马金森先生没有能力就神经阻滞剂药物做出决定”并且他拒绝服用处方的利培酮。
11月13日至14日：丹同意服用利培酮
11月18日：评估“没有注意到可能干扰他积极参与自己治疗的认知困难。”
11月19日，奥尔森医生与丹讨论了CAFÉ研究。同一天，在请愿前筛选中，临床心理学家詹姆斯·雅各布森博士证实了奥尔森医生的评估，即马金森未能承认患有精神疾病，并且他“被认为没有能力就神经阻滞剂药物做出决定。”
11月20日，法官选择将马金森先生的强制治疗延长六个月，“只要他遵守某些条件: …（a）在他从医学上出院之前，他继续在费尔维尤大学医疗中心住院，配合治疗计划，并遵循治疗团队的所有出院后建议；（b）马金森先生参加并圆满完成住院/门诊治疗计划以及他的社工确定的出院后建议……”
11月21日，就在他被认定为无能力同意服用利培酮（抗精神病药物治疗）的两天后，他的社工珍妮·肯尼突然认定他有能力同意参与抗精神病药物的临床试验。《10页的CAFÉ研究“知情同意书”被逐字逐句地向他宣读。然后，丹签署了知情同意书，由同样负责研究招募的肯尼见证。奇怪的是，他仍然服用利培酮直到12月5日。
12月11日，当丹第一次接受研究访问时，奥尔森医生诊断他患有精神分裂症——这恰好是他已经加入的试验的参与标准之一。
3月15日，韦斯女士发出一封挂号信，向研究调查人员表达了她的担忧，但从未收到回复。
4月9日：与奥尔森医生、珍妮·肯尼、大卫·佩蒂特（丹的达科他县个案管理员）、马金森和韦斯女士的会议上，韦斯女士再次表达了对她儿子在研究药物治疗后没有改善的担忧。奥尔森医生同意丹的“日常生活能力在过去几个月里恶化了，而且经常看起来更加蓬头垢面。”
达成协议，将丹的强制治疗期限再延长六个月。
4月15日：丹的母亲玛丽·韦斯给研究协调员珍妮·肯尼留下的信息，其中警告说：“我们是否必须等到他自杀或伤害别人之后，才有人采取行动？”
4月15日至26日，韦斯女士给研究的共同调查员舒尔茨医生写了三封信，恳求帮助解决她儿子的病情恶化和日益加剧的激动和“愤怒……迫切需要帮助来应对。请不要等到它爆发出来！”
5月5日，韦斯女士告知其他人她将寻求对她儿子的监护权；丹告诉他的个案管理员佩蒂特，他不希望那样做。
2004年5月8日，丹·马金森自杀身亡。
丹·马金森是否应该被纳入这项临床试验？
这里有几个问题。在显而易见的“丹是否有能力同意？”之前，还有试验的入组标准问题。这是一个针对首发精神分裂症患者的试验。丹最初被诊断为患有“未另行规定的”精神病，或者说没有明确定义。直到12月11日——在他入组近3周后——奥尔森医生才明确地给他贴上了精神分裂症的标签。此外，精神分裂症患者自杀或暴力风险增加，因此暴力意念通常是临床试验的排除标准。为什么在CAFÉ试验中，杀人意念不是排除标准？
思瑞康时钟
丹·马金森的知情同意是否充分？
您认为丹能够提供知情同意吗？我确实有很多担忧。
首先，丹是否具有行为能力？毕竟，他刚刚因妄想和杀人倾向而被送入精神病院，并且否认自己患有任何精神疾病。多项评估得出结论，他无能力同意服用神经安定剂（抗精神病药物）。社工珍妮·肯尼做了评估，认为他有能力同意——但她肯定不是公正的，因为她是奥尔森医生领导下的研究协调员，负责研究招募。该研究因招募情况不佳而处于观察期，因此她也有很大的压力来提高招募率。
似乎存在着压倒性的胁迫。
奥尔森医生与丹讨论了方案，然后第二天，法官暂停了强制治疗，条件是他配合治疗计划。
书面同意书与实际发生情况之间的另外两个问题立刻显现出来。其中一个是同意书声明：“如果研究性抗精神病药物对您无效……您将退出研究。” 马金森不相信也不理解自己患有精神疾病，他不太可能要求退出研究，尤其当他认为那样会导致他被送进精神病院时。从伦理上讲，研究人员有义务让那些在研究方案下没有改善的患者退出研究。然而，这种情况从未发生。
同样，同意书中的一个标准条款说：“如果在研究期间我们了解到了新的风险怎么办？您将获得本研究过程中获得的任何可能影响您继续参与意愿的新信息。”2004年3月17日，研究赞助商警告研究人员思瑞康的新风险——具体来说，是高血糖和体重增加。”思瑞康导致糖尿病和代谢异常的风险增加从未向马金森披露。当这个信息曝光时，他应该被重新征求知情同意，但肯尼没有这样做。
知情同意问题只是这个悲惨故事的冰山一角。在接下来的文章中，我们将探讨首席研究员的责任、责任的委托、利益冲突等等。
建议阅读
埃利奥特，卡尔。“我只是奉命行事”：思瑞康自杀事件、研究协调员和“纠正措施”。
埃利奥特，卡尔。“临床试验的致命腐败”
埃利奥特，卡尔。“丹·马金森案例的参考摘要”
威廉·海塞尔在http://www.reportingonhealth.org也有出色的报道，我将在接下来的文章中引用。
包括研究方案、知情同意书和专家证人证词在内的原始文件可在https://www.scribd.com/MarkingsonCase/documents找到。
更正：这是一个第4期研究。
鸣谢
丹和妈妈的照片，由玛丽·韦斯提供
思瑞康时钟图片 - rexdownham
精神分裂症 - RxHxS
“分子到药物”横幅 © Michelle Banks。