本文发表在《大众科学》的前博客网络上，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
当我们相遇时，亚历克西娅已经断断续续地接受了近二十年的强化精神治疗。她患有双相情感障碍，这意味着她会在无限的精力爆发和自杀式绝望的黑洞之间循环。绝望将她带到了我们的病房。
她长长的病历记录了以前的精神科医生是如何清空军械库的：抗抑郁药、抗精神病药、抗惊厥药、情绪稳定剂、团体和强化住院治疗、心理疗法、辩证和认知行为疗法。没有任何一种疗法有持久的效果。
让我震惊的是这种乱枪扫射的方法：尝试一切。她的药物涵盖了分子范围：一些药物阻止了神经递质血清素的清除，使大脑中存在更多的血清素；一些药物专注于去甲肾上腺素；另一些药物则阻止了多巴胺的作用；还有一些药物的目标尚不明确，但已被证明对某些患者有帮助。对于最复杂的器官大脑来说，这种不精确的治疗方法似乎很奇怪。
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当时我是一名三年级医学生，被要求与她交谈，设计治疗方案，并在当天晚些时候向团队展示。
我们在一个有宜家家具的小房间里见面。亚历克西娅穿着一件宽松的黑色 T 恤和灰色运动裤，搭配褪色的粉红色医院袜子——带有防滑垫的袜子。我因天真而僵硬。她看起来完全无精打采。她移动和说话都很慢，仿佛每句耳语都泄露了一些悲惨的秘密。
她分享了一个与我在她的病历中读到的内容一致的故事。她并没有受到严重抑郁症的典型深刻健忘症的影响。令我惊讶的是，在她抑郁的阴云之下，她是敏锐、清晰且风趣的。一位喜欢文学的聪明女性。她画画。
很明显，她遭受了深深的痛苦。她的痛苦，化身为折磨。但除了文学描述之外，她的大脑里发生了什么以及我们如何治疗它还不清楚。
我们交谈后，我向我的团队介绍了她的情况，并询问了她的药物清单。他们解释说，基于大型流行病学研究的指南的药物试验和误差方法是治疗双相情感障碍和抑郁症患者的标准护理。
亚历克西娅向她的临床医生报告了抑郁症的“体征和症状”，因此被给予了对具有相似症状的患者有效的药物。基于可观察到的体征和症状（而不是潜在原因）的诊断和治疗被称为描述性分类。
描述性分类长期以来在精神病学中占主导地位——很大程度上是因为它们是在我们了解这些体征和症状的根本原因或病因之前开发的。
“抑郁症”揭示了关于大脑的信息，就像“黄疸”揭示了关于肝脏的信息一样：有问题。这两个术语实际上都不是疾病，而是潜在疾病过程的体征或症状。像黄疸一样，抑郁症有许多原因，而这些原因并没有被“抑郁症”这一症状所捕获。
苏格兰精神病学家托马斯·克卢斯顿（1840-1915）将症状分为三个主要组：忧郁症、躁狂症和妄想症。这种分类在社区中广受欢迎和使用。德国精神病学家埃米尔·克雷佩林（1856-1926）扩展了这种分类，包括临床病程和患者预后，但他没有解决病因问题：为什么会发生精神疾病？
弗洛伊德和当时的其他许多人一样，试图从大脑的病理生理学角度解释精神疾病。但是，由于对大脑知之甚少，他不得不开发他所谓的“隐喻表达”，如本我和自我，来解释精神疾病的原因。尽管他的系统被证明是有帮助的，但弗洛伊德感叹道
如果我们能够用生理或化学术语代替心理学术语，我们描述中的缺陷可能会消失……我们可能期望[生理学和化学]给出最令人惊讶的信息，我们无法猜测它将在几十年后对我们提出的问题返回什么答案。它们可能是那种会吹走我们整个人为假设结构的那种。（弗洛伊德，《超越快乐原则》，1920 年）
但为什么还要想出一个人为的“结构”呢？患者需要帮助。
想象一下，现在是 1920 年，亚历克西娅因自杀念头来到您的诊所。您会怎么做？没有化学或分子疗法——直到 1921 年才发现神经递质——也没有关于大脑通路的有用知识。因此，您使用语言工具：隐喻来治疗她。
战后时代开发的药物疗法为治疗精神疾病患者提供了新的工具。通过靶向特定分子的功能，它们也为新的病因理论提供了信息：例如，使用选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 增加大脑中可用的血清素有助于缓解抑郁症的症状，并表明抑郁症是由血清素不足引起的。然而，未能通过 SSRI 获得帮助的患者有时可以通过选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI) 获得帮助，这表明抑郁症的原因不止一种。
为了了解抑郁症的根本原因，神经科学家转向了遗传学和脑成像。目标是找到一个共同的标记物——无论是基因还是大脑结构或功能的度量——表明存在精神疾病。
这项努力的最大困难之一是在基于描述性分类的诊断中寻找共同的标记物。
耶鲁大学人类精神病遗传学部门主任乔尔·格勒恩特回忆说，“大约 20-25 年前，人们会用 50-100 个样本对精神疾病特征和遗传学进行研究。大约在这个时候，人们正在寻找精神分裂症的那个基因，或双相情感障碍的那个基因，这在今天看来是一个相当荒谬的想法。当然，我们当时并不知道，因为我们还没有做过实验。”
问题在于，一个实验室会发现基因 X 是双相情感障碍的标记物，另一个实验室会发现基因 Y，而且两者都无法重现对方的工作。最终，这些失败的实验将搜索从单一的、明显异常的基因转移到多个稍微异常的基因。
他们还迫使社区重新评估精神疾病的分类和诊断方式。
研究表明，抑郁症涉及杏仁核，杏仁核是大脑中处理情绪信息的区域。杏仁核使用神经递质血清素来协调情绪处理与其他调节注意力的脑区、提示记忆、形成判断以及感知诸如快乐或悲伤面孔之类的感官信息。
考虑四个患者，每个患者都有杏仁核功能障碍，每个患者都有不同的原因：第一个患者产生的血清素不够；第二个患者没有足够的血清素受体；第三个患者缺乏从杏仁核到其他大脑区域的神经连接；第四个患者在杏仁核之外有一个完全独立的大脑区域（可能涉及去甲肾上腺素？），该区域不适当地抑制杏仁核功能。然而，他们都“抑郁”了。
精神病基因组学联盟（PGC，详见下文）的负责人帕特里克·沙利文写道，“精神病学的疾病定义是描述性的这一事实造成了特殊的问题。诊断过程在很大程度上依赖于体征和症状，而没有借助生物学手段来区分受影响的人和未受影响的人。”
遗传学家已经开始针对在家族中发生的抑郁症的“类型/味道”，因此更有可能由相似的原因引起。因为家庭成员的基因相似性高于一般人群，所以您可以更准确地比较抑郁和未抑郁的家庭成员的基因如何以及在何处不同。这被称为“连锁分析”。连锁分析提供了候选基因，可以使用全基因组关联研究在更大的样本中进行评估。
为了进行全基因组关联研究，格勒恩特解释说，您“从病例和对照组中收集 DNA，筛选整个基因组，并找出差异。当所有其他样本差异的来源都被考虑在内时，剩下的区别必须解释样本之间的遗传差异。”
但是，全基因组关联研究提出了一个意想不到的统计学问题：虽然可以用 50-100 个样本检测到单个明显的异常基因，但多个稍微异常的基因需要大约 1000 倍的样本。这个问题存在的原因是，遗传结构中的小个体差异是自然发生的。检测与双相情感障碍特别相关的异常需要您过滤掉这些个体差异，这需要更多的 DNA 样本。
耶鲁大学精神病学系主任兼著名期刊《生物精神病学》的编辑约翰·克里斯特尔告诉我，“到 1990 年代后期，统计遗传学家预测，检测基因变异所需的样本量……接近 100,000 名患者和 100,000 名对照组。”
如此庞大的样本组对于一位科学家或一个实验室来说，很难可行地收集——根本没有时间或金钱。为了取得成功，统计学家实际上告诉该领域，他们需要重组整个企业，并共同努力汇集资源。这不是该领域想听到的。
虽然美国国家精神卫生研究所 (NIMH) 提供了资金激励，无疑促进了向团队科学的转变，但克里斯特尔解释说，“缺乏可重复性迫使该领域符合统计遗传学家的预测。”
2014 年，精神病基因组学联盟 (PGC) 是团队科学中最富有成效的合作之一，在顶尖期刊《自然》上发表了一份报告，该报告确定了 108 个与精神分裂症风险相关的基因。克里斯特尔解释说，“进行这项工作所需的样本量超过 37,000 名患者和近 120,000 名对照组……[这个]规模是单个站点单独工作永远无法完成的。只有通过这些非常大规模的合作才有可能实现。”
然而，108 个基因，每个基因都与一组相似的症状相关？如果这些不同的遗传异常导致遗传表达中类似的下游异常会怎样？为了回答这个问题，PGC 开发了一种统计方法，用于绘制从基因到遗传表达的途径，称为“通路分析”。
他们在《自然神经科学》上发表的通路分析，分析了超过 60,000 名参与者的 DNA，并重点关注了精神分裂症、重度抑郁症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍和注意力缺陷多动障碍。他们发现的结果出乎意料地简单：某些生物“主题”跨越了某些疾病。双相情感障碍与控制组蛋白甲基化的遗传通路更相关，组蛋白甲基化是 DNA 打开和关闭的主要机制。
从理论上讲，遗传通路可以提供比特定基因更大、更好的药物靶点。与例如 108 个异常基因中的一个相比，异常的遗传通路在患者之间也可能更一致，这使其成为更有用的标记。
除了帮助开发新疗法外，标记还可以指导临床医生选择最有可能帮助特定患者的现有疗法。
盖勒恩特在最近发表于《生物精神病学》的一篇文章中写道：“表型对药物的反应可能比精神疾病诊断表型简单得多——在某些情况下，大量的临床差异取决于单个基因变异，这可能是药物与特定生物靶点之间相互作用的关键。”
例如，一项研究表明，在患有双相情感障碍的患者中，GADL1 基因的变异对个体对锂的反应有很大影响，而锂是艾丽西娅曾尝试过的药物之一。虽然我们没有对她进行该基因的检测，但我想知道针对一组药物的基因检测是否可以缩短艾丽西娅近二十年的试错时间。
在我们服务四周后，艾丽西娅的情况有所好转。通过拉莫三嗪和认知行为疗法的结合，她的情绪稳定了下来，这是一种机制和隐喻的结合。她自杀的念头消失了，她的文学倾向也从西尔维娅·普拉斯转向了禅宗诗歌。
我们成功打破了她的双相情感障碍周期，但我们想知道这种情况会持续多久，以及她的下一次危机何时到来。我们的团队绞尽脑汁思考如何最好地跟踪她的治疗：尝试不同的疗法和治疗师？每天还是每周？新药？
这些问题的范围突显了我们对艾丽西娅大脑中发生的情况知之甚少。如果我们了解得更多，我们就可以提供更多的帮助。