本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
在《环游地球80天》中，主人公们面临了一生中各种各样的灾难——失灵的吊桥、袭击、绑架、飓风——但他们幸免于一种巨大的痛苦——时差。
毫无疑问，时差是人类飞行梦想不幸的副作用。虽然偶尔的睡眠紊乱可能看起来只是一个小麻烦，但反复的时差（或持续的轮班工作）却是一个潜在的杀手。流行病学研究反复表明，在那些被迫频繁重置生物钟的人群中，癌症、心血管疾病、睡眠障碍和代谢紊乱的风险增加。
鉴于这种不适的当代性质，时差一直难以治愈也许并不令人惊讶。最近的一项研究中，一个奇特的事件表明，一种保水激素是战胜时差的关键候选物质。缺乏血管加压素受体的小鼠拥有更灵活——而且似乎功能完全正常——的生物钟，使它们能够快速相位转移并适应新的明暗周期。这些小鼠成为了完美的环球旅行者。
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究竟是什么原因导致删除血管加压素受体就能让小鼠抵抗时差呢？
跟随（昼夜节律）的节奏
在我们有意识的感知之外，我们的生理过程以每日节律性地振荡，驱动刻板行为的周期，使我们适应外部时间提示。昼夜节律控制着我们身体健康的许多方面，使睡眠-觉醒周期、体温和激素调节以及进食能够平稳运行。“准时”的内部运作使我们正常运转。
即使不是全部，大多数细胞也可以以细胞自主的方式产生内部时间，周期约为24小时。概括来说，这些生物钟通过在一系列重叠的环中表达“时钟”基因来工作，其中它们的蛋白质产物以负反馈方式直接抑制基因的活性。这些抑制蛋白产物的降解使时钟基因的翻译重新开始，从而开始一个新的昼夜节律周期。令人难以置信的是，这些环以“增强”振荡的方式相互连锁，形成持续且高振幅的信号。（有趣的事实：其中一个核心基因被命名为CLOCK，或昼夜节律运动输出周期中断！谁说科学家没有幽默感？）
然而，单个细胞时钟不会失控——它们的活动受到“主时钟”的严格协调，“主时钟”是一组大约10,000个神经元，位于视交叉上核（SCN）中，视交叉上核是位于大脑底部下丘脑的一部分。与外周生物钟不同，SCN神经元直接接收来自眼睛的信息，这使它们成为我们时钟机制中唯一能够根据外部光线提示建立节律周期性的部分。更重要的是，SCN神经元同步工作，将它们的单个分子环“连接”起来，以在网络层面建立节律。通过放大单个起搏器并通过这种耦合作用稳定不稳定的组件，SCN神经元能够产生比任何其他组织都更精确、更持久和更强大的昼夜节律时钟。
然而，网络惯性既是福也是祸。一个稳定的主时钟可以抵御可能严重干扰我们生理的扰动，但它也需要相当长的时间来调整到改变的光暗周期。虽然SCN神经元可以感知到外部光线提示的突然变化，但其内在的稳定性充当了一个缓冲器，减缓了时钟的重新调整。内部计时与外部提示之间的暂时错位导致我们感到疲惫、迷失方向和普遍的不适，这种情况会持续到我们的时钟“赶上”为止。
血管加压素：过犹不及？ 精氨酸血管加压素更广为人知的是一种调节体液平衡的激素，它通过控制尿液中排出的水分量来发挥作用。然而，它也由SCN神经元释放作为神经递质，以促进相邻细胞之间的交流。虽然显然很重要，但这种激素对昼夜节律的影响在很大程度上仍然是一个谜。这正是作者着手研究的内容。
研究人员将两组小鼠——一组“正常”小鼠，一组缺乏血管加压素受体的小鼠——放入专门的笼子中，并让它们接受12小时的光照/黑暗周期，同时使用红外传感器记录它们的运动活动。两周后，研究人员将光暗周期提前了8小时（例如，将晚上8点变成中午12点），并观察了小鼠的反应。
正常小鼠是夜行动物，通常在熄灯后变得活跃并开始四处活动。在时差改变后的第二天，它们将活动推迟到深夜。随后的每一天，这些小鼠都稍微提前了它们的“醒来”时间表，以至于在8-10天后，它们的行为节律终于与夜晚的开始对齐。与此形成鲜明对比的是，突变小鼠花了不到4天的时间就完全将它们的行为调整到新的时间表。
快速适应也发生在分子水平上：在最初的扰乱之后，时钟基因的昼夜节律表达在SCN、肝脏和肾脏中恢复节律，所需时间是正常情况的一半。由于这些小鼠出生时就缺乏血管加压素受体，为了排除发育缺陷，研究人员将一种药物注入到正常小鼠的SCN中，以暂时阻断两种受体。再一次，小鼠迅速适应，尽管速度比突变体稍慢。
这并非科学家首次改造基因以制造抵抗时差的小鼠，但之前的小鼠有一个小问题——它们的生物钟无法承受突变，最终会完全停止运转。虽然它们似乎迅速地重新调整了它们的行为——也就是说，增加了它们在“夜间”的活动——但这仅仅反映了它们对光线的内在恐惧，与昼夜节律无关。
这就是这些缺乏血管加压素受体的小鼠的突出之处。在持续的黑暗中，它们表现出显著的时钟基因表达、体温和行为的节律性活动，这表明存在一个滴答作响的计时器。在回路层面，它们显示出SCN中数百个细胞振荡的强大同步性，这通过生物发光报告基因得到了精美的可视化。这些结果——在回路和行为层面——强烈表明存在功能性的生物钟。
适应性不稳定：懒人的胜利？
因此，我们这里有一个奇特的计时器：一个似乎功能齐全，需要稳定性的计时器，但又是一个能够实现时间上的大幅飞跃，需要灵活性的计时器。这怎么可能呢？
为了探究其机制，研究人员使用一种药物来抑制蛋白质合成，这有效地切断了所有时钟基因-蛋白质反馈环，并使时钟停止运转。在去除阻断剂后，正常的SCN神经元迅速重建并重新同步了它们的分子环，从而使它们再次回到原来的节律。另一方面，突变体SCN神经元无法重新组合成网络层面的振荡，即使它们可以单独重启自己的细胞时钟。
因此，似乎在这些突变体中，“同步”信息由于缺乏血管加压素受体而无法传播——因此，一旦受到扰乱，SCN神经元就很难恢复同步。这不一定是坏事。在稳态下，较宽松的通信允许SCN神经元维持正常的昼夜节律周期，并具有快速重新调整的额外好处。然而，在面对极端的扰动时，它们会失去同步性，内部计时也会失效。
科学家们真的找到了“入侵”昼夜节律的方法吗？我对此持谨慎态度。在没有血管加压素受体的情况下长大几乎肯定改变了突变体大脑中SCN神经元彼此之间的交流方式。虽然用药物暂时阻断受体也产生了快速的时钟重新调整，但效果远没有那么显著，强烈表明正常大脑中还有其他因素在起作用。事实上，之前的几项研究已经确定了限制SCN重新调整到新时区的能力的分子“刹车”。靶向血管加压素也存在问题：在外周阻断受体会扰乱血压、盐水平衡，并导致您每五分钟跑一次洗手间。
虽然距离征服时差还有很长的路要走，但这项研究仍然精美地说明了神经肽如何产生具有显著行为结果的网络层面振荡。它还介绍了一种惊人的主时钟，它既能良好地计时，又能对光线敏感，这曾经被认为是相互排斥的。然而，我们是否应该尝试在人类身上复制这种基因怪癖是值得思考的：在经历了40亿年的进化之后，我们真的想篡改我们的昼夜节律吗？
参考文献
Y Yamaguchi 等人。(2013) 基因缺陷型血管加压素 V1a 和 V1b 受体小鼠对时差具有抵抗力。《科学》342 (6154): 85-90。doi: 10.1126/science.1238599
MH Hastings (2013) 更宽松的时钟来治愈时差。《科学》。342(6154): 52-53。doi: 10.1126/science.1245474