本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
最近我在这篇博客上对细菌的强大力量感到非常兴奋，以至于忽略了报道有害细菌。更具体地说，是抗生素这个迷人的世界，抗生素是细菌和真菌产生的抗菌元素，人类利用、制造和合成抗生素以抵抗细菌感染。
幸运的是，最近发表了一篇很棒的论文（参考文献如下），探讨了三种不同类型的抗生素治疗，以及细菌如何进化以保护自己免受抗生素攻击。细菌进化速度很快，因为它们繁殖速度相对较快，并且与普通人类或真核细胞相比，可以在其细胞内支持更多的突变。这意味着，当大多数抗生素正式上市时，在细菌王国的某个地方，已经存在一种耐药方法。
为了研究细菌如何进化出耐药性，研究人员使用了一种名为“病态恒定器”（morbidostat）的工具（大概是因为“死亡计数器”（Death-counter）已被占用），来调整实验培养基中的抗生素浓度，以确保细菌始终处于进化出耐药性的高进化压力之下。这对于研究需要多次突变才能进化出最高形式耐药性的细菌非常重要。使用固定浓度的抗生素可能会产生一到两个有用的突变，这些突变使突变细菌有足够的优势来战胜非突变细菌。不断调整抗生素浓度意味着细菌不断努力争取额外的耐药性优势，从而赋予它们选择性优势。
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使用病态恒定器也意味着细菌保持在较低浓度（而不是耐药细菌战胜其他所有细菌然后呈指数增长）。这可以防止营养物质成为限制因素，因为培养物始终只包含可管理数量的细菌。
使用病态恒定器控制细胞培养物后，他们针对三种不同的抗生素（氯霉素、强力霉素和甲氧苄啶）设置了五个平行实验。每天，他们都会采集培养物样本，以检查培养物内的耐药性水平。他们发现，虽然对氯霉素和强力霉素的耐药性随时间平稳增加，但对甲氧苄啶的耐药性呈阶梯式增加，几天内没有变化，然后耐药性突然跃升。
在实验的最后一天，他们从每个样本中取出一个菌落，并对整个基因组进行测序，以查看发生了哪些基因变化。尽管氯霉素和强力霉素都以核糖体为靶点，但没有观察到核糖体的突变。这并不奇怪，因为核糖体是细胞设备的重要组成部分，不容篡改！相反，这些细菌中的所有突变都与运输和膜蛋白有关。细菌正在获得突变，使其能够将抗生素运出细胞。不仅如此，这种穿梭机制也不是非常特异性的；对氯霉素具有耐药性的细菌也对强力霉素具有耐药性。
另一方面，对于甲氧苄啶，所有突变都发生在抗生素影响的蛋白质区域（重要代谢酶的合成途径）。因此，甲氧苄啶耐药性是不可转移的，对甲氧苄啶耐药的细菌在受到氯霉素或强力霉素攻击时无法存活。阶梯式进化被认为是由于突变区域非常小。虽然可能发生许多小的突变来提高细胞穿梭抗生素的能力，但影响如此小的特定DNA区域的突变非常罕见。因此出现阶梯式耐药率；所有细菌起初都同样易感，直到发生一个小突变，促使耐药菌群突然快速增长，耐药性也突然增加。
细菌的完整基因组序列不仅可以让研究人员找出哪些基因发生了突变，还可以帮助探索突变的精确顺序，从而构建出抗生素反应的耐药性发展概况。那种程度的细节将需要更多的培养和实验，但技术都已经到位了！
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图片来源 （图片 1）
参考文献：Toprak, E., Veres, A., Michel, J., Chait, R., Hartl, D., & Kishony, R. (2011). 动态持续药物选择下抗生素耐药性的进化路径，《自然遗传学》，44 (1), 101-105 DOI: 10.1038/ng.1034