本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
追踪细胞内特定分子的运动绝非易事
在“科学难以企及？”系列中，我采访了科学家们，了解他们渴望探索但认为无法研究的想法。例如，这些想法可能涉及超出可能性的机器，例如像太阳一样大的粒子加速器，或者它们可能是完全不道德的，例如涉及人类的致命实验。这个专题旨在审视不可能的梦想，科学中看似棘手的问题。然而，“科学难以企及？”结尾的问号表明，没有什么是不可能的。
珍妮是第一位回应我的公开征集，征集可能对科学来说太难的想法的科学家。如果您是一位科学家，并且您认为自己有一个不可能实现的梦想，请通过电子邮件toohardforscience@gmail.com联系我！
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科学家：珍妮·加巴里诺，洛克菲勒大学生物化学遗传学和代谢实验室的博士后研究员。请务必阅读她的博客并在 Twitter 上关注她 @jeannegarb。
想法： 细胞的运作依赖于无数复杂生物分子之间的相互作用。为了理解生命最基本的层面，科学家必须追踪这些生物分子在细胞中的去向，以查明它们与什么相互作用——它们可能促成或经历哪些变化。理解细胞内部运作的能力可能有助于根据需要控制它们。
加巴里诺研究胆固醇如何在细胞内运输。在细胞水平上，胆固醇是决定细胞内部膜化学性质的主要因素——“胆固醇过多会导致膜变得太僵硬；胆固醇过少会导致膜变得太流动，从而大大增加渗透性，”她解释道。因此，胆固醇是决定什么物质（例如营养物质或其他细胞的信号）进入细胞和不进入细胞的关键因素。在生物体水平上，过量胆固醇与心血管疾病、阿尔茨海默病甚至某些癌症密切相关。
“我希望我能够确定每种胆固醇运输机制在将胆固醇输送到细胞内区域时的确切贡献，”加巴里诺说。“必须将胆固醇视为极其重要的分子。理解其代谢将极大地有助于开发治疗或预防措施，或两者兼而有之，以对抗异常胆固醇水平是主要风险因素的疾病。”
问题： 追踪细胞内特定分子的运动绝非易事。首先，科学家必须将其与细胞拥挤内部的每个其他分子区分开来。“细胞生物学家用来追踪细胞内物质运动的一种方法是在分子上贴上某种标签——例如，荧光标签，”加巴里诺说。“然而，由于胆固醇的结构对其功能至关重要，添加一个庞大的标签肯定会改变该分子通常的行为方式。”
“有一种微生物自然产生的荧光分子，称为脱氢麦角甾醇或 DHE，它与胆固醇非常相似，科学家们一直将其作为研究胆固醇运动的工具，”加巴里诺补充道。“但是，由于结构上的差异，DHE 的行为与胆固醇并不完全相同，并且完全不可能假设从 DHE 研究中获得的信息与我们期望胆固醇的行为方式完全相同。”
此外，胆固醇在细胞膜内外移动的速度令人印象深刻。“在酵母中，据估计，酵母版本的胆固醇，称为麦角甾醇，以每秒 100,000 个分子的速率进出质膜——当涉及到人类细胞时，胆固醇进出质膜的速率可能非常相似，”加巴里诺说。
胆固醇转移到其载体和从其载体转移的速度，胆固醇载体的多样性（包括许多不同的蛋白质和小囊泡），所有这些载体同时起作用，以及在任何给定时刻发生的胆固醇转移的巨大数量，“使得几乎不可能可视化胆固醇运输过程的各个步骤，”加巴里诺说。“我们目前的显微镜和相机无法适应这种速度和分辨率水平。”
如果研究人员想要进一步复杂化问题，他们可能实际上想看看，除了追踪胆固醇及其载体在细胞中采取的路径之外，它们可能还与沿途相互作用的其他分子是什么。这可能涉及标记未知数量的分子，并且人们总是可能错过标记一种或多种关键化合物。
科学家在追踪细胞内胆固醇运动时面临的问题与研究人员在追踪其他复杂生物分子时面临的问题非常相似，加巴里诺补充道。
解决方案？ 科学家们通常不尝试追踪胆固醇在细胞内的整个旅程，而是将胆固醇的运输过程分段分析，例如通过检查囊泡之间的转移速率。加巴里诺通过分析内质网等区域中以胆固醇为构建块的化合物浓度，间接测量胆固醇如何运输到特定区域。“我还观察细胞中主要的胆固醇传感器是如何运作的，”她补充道。“这就是称为 SREBP 的转录因子——当胆固醇含量低时，它会被切割并输送到细胞核中。”
“我认为我们在不久的将来会看到的改进将涉及更灵敏的相机和显微镜，”加巴里诺说。“此外，用于标记单个分子的量子点技术的发展似乎是一条很有希望的途径。然而，我怀疑我们是否能够完全理清细胞内胆固醇运输的方方面面，至少在我们有生之年是如此。”
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下周，《科学难以企及？》将推出其首个物理学条目，内容与奇点有关。敬请期待！
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关于作者：查尔斯·Q·崔 是大众科学的撰稿人。他的作品也曾发表在纽约时报、科学、自然、连线和LiveScience等刊物上。在他的业余时间，他游历了七大洲。在Twitter上关注他@cqchoi。
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