本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
Sirtuins 究竟有什么特别之处？近年来，很少有研究课题像这些酶一样引发如此激烈的争议。这些酶是白藜芦醇这种著名的红酒成分发挥其类似热量限制（已知能延缓多种物种衰老的减少食物摄入量）作用的通道。
最基本的争议点在于白藜芦醇是否真的能激活 sirtuins。认为它可以激活酶的观点源于第一项表明它具有抗衰老功效的研究——2003 年由哈佛大学的戴维·辛克莱领导的调查。两年后，其他研究人员发表了研究，表明白藜芦醇仅在具有误导性的试管分析中刺激 sirtuins，而可能不会在活细胞中刺激。怀疑论者的发现给辛克莱的研究蒙上了一层阴影，并对由他共同创立的生物技术公司 Sirtris Pharmaceuticals 的工作提出了质疑。
但现在，辛克莱的小组已经整理出证据，表明 sirtuin 激活剂确实如最初提出的那样刺激酶——至少在某些情况下。他们的新发现发表在 3 月 8 日的《科学》杂志上，该研究由 Sirtris 的研究人员共同撰写。由德国拜罗伊特大学的 Clemens Steegborn 领导的第二项研究，本周发表在《衰老》杂志上，支持了哈佛小组的分析。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道： 订阅。通过购买订阅，您将帮助确保关于当今世界发现和塑造我们世界的有影响力的故事的未来。
根据波士顿马萨诸塞州总医院的研究人员 Sita Kugel 和 Raul Mostoslavsky 在《衰老》杂志上发表的评论，这些研究一起“似乎巧妙地解决了”机制争议。Mostoslavsky 是 Sirtris 科学顾问委员会的成员。
新数据不会结束关于 sirtuins 的争论，该争论除了机制问题外，还涉及其他问题——最受争议的问题是 sirtuins 是否在热量限制的抗衰老作用中发挥核心作用。但这些研究应该恢复辛克莱关于 sirtuins 工作的光彩。这对葛兰素史克来说也是个好消息，该公司在 2008 年以高达 7.2 亿美元的价格收购了 Sirtris——怀疑论者的报告表明，葛兰素史克开发 sirtuin 激活剂作为药物的努力是建立在有裂缝的基础之上的。
机制争论始于 2003 年，当时辛克莱及其同事发现，白藜芦醇在试管分析中加速了 SIR2（一种被认为介导热量限制作用的酵母 sirtuin）和 SIRT1（SIR2 的哺乳动物版本）的作用。他们的实验使用一种名为 Fluor-de-Lys 的荧光分子来标记酶的活性，表明白藜芦醇与 sirtuins 的相互作用方式加快了它们的正常功能。（SIR2 和 SIRT1 通过从细胞中去除称为乙酰基的碎片来调节各种“底物”分子的活性。）该报告称，sirtuin 的刺激使酵母细胞的寿命延长了高达 60%。
但在 2005 年，怀疑论者报告说，在没有 Fluor-de-Lys 的情况下，白藜芦醇未能增强 sirtuins 的作用。（当乙酰基被 sirtuins 去除时，连接到底物的荧光分子会产生一个明显的辉光。）这表明 Fluor-de-Lys 无意中在产生 sirtuin 增强效应中发挥了核心作用——并且该效应没有在试管外发生。 分别在 2009 年和 2010 年，安进和辉瑞的研究人员报告了类似的发现。
与此同时，许多在生物体内的研究报告表明，白藜芦醇和其他 sirtuin 激活剂通过刺激酶来诱导类似热量限制的效果。但许多观察者发现它们值得怀疑。事实上，在辉瑞报告发布后不久，一位跟踪辩论的科学家给我发邮件说，似乎“sirtuins 和白藜芦醇以及整个 Sirtris 企业都是一个摇摇欲坠的纸牌屋，正在严重崩溃。”
怀疑论者认为，所谓的 sirtuin 激活剂充其量可能通过细胞中未知的连锁反应间接增强酶的作用。这使得许多人得出结论，葛兰素史克在收购 Sirtris 时犯了一个代价高昂的错误，希望将其化合物转化为针对 SIRT1 和其他 sirtuins 的药物。
但辛克莱推测，荧光分子可能在试管分析中起着与 sirtuin 底物天然存在的部分非常相似的作用。如果是这样，他团队明显具有误导性的 Fluor-de-Lys 实验可能侥幸地指向了一个正确的结论：白藜芦醇可以在活细胞中激活 sirtuins。
新研究支持这一理论。两项研究都表明，荧光分子是疏水的（排斥水分子），模拟了在某些 SIRT1 底物分子中两个位置发现的疏水氨基酸。事实上，sirtuin 激活剂似乎只有在与少数在其中一个或两个位置包含疏水分子的底物相互作用时才会激活 SIRT1。
命运弄人，辛克莱和他的批评者在早期试管实验中使用的底物都缺乏关键的疏水氨基酸。这就是为什么白藜芦醇的 sirtuin 激活作用只有在像怀疑论者报告的那样，用 Fluor-de-Lys 修饰底物时才会发生——荧光分子取代了缺失的疏水氨基酸。
重要的是，根据辛克莱小组的新数据，具有这种氨基酸的底物包括被认为有助于诱导热量限制的一些关键的健康促进作用的底物，例如“应激反应”，它可以增强细胞抵抗 DNA 损伤分子的能力。
在其最新的研究中，辛克莱的小组还超越了试管实验，探索了 SIRT1 在活细胞中的作用。这一步是基于他们发现 SIRT1 蛋白包含一个单一的氨基酸，该氨基酸对于白藜芦醇和其他激活剂增强酶的活性至关重要——当另一个氨基酸被取代时，SIRT1 会执行其正常的酶功能，但不能被人为地激活。 这使得一项具有启发性的实验成为可能：添加到含有正常 SIRT1 的细胞中的 Sirtuin 激活剂被发现以一种类似于热量限制效应的方式增强了细胞的线粒体功能。（线粒体是细胞的能量发电厂，可以通过热量限制来改善。）但当激活剂被添加到其 SIRT1 缺乏关键氨基酸的细胞中时，线粒体的增强没有发生。结果表明，SIRT1 是诱导线粒体效应的关键通道，Sirtris 化合物可以在细胞中放大这种效应。
Mostoslavsky 说，除了澄清机制问题外，新发现还应该有助于药物开发，因为它们阐明了不同的 sirtuin 激活剂如何对 SIRT1 底物产生选择性作用。这有望开发出通过靶向某些 SIRT1 底物而不是其他底物来赋予特定治疗益处且副作用少的 sirtuin 增强药物。
参考文献
Hubbard B.P. 等人。(2013)。所有变构激活剂调节 SIRT1 的共同机制的证据。《科学》，339, 1216-1219。
Kugel S., Mostoslavsky R. (2013)。SIRT1 激活剂：证据堆积。《衰老》，5。
Lakshminarasimhan M., 等人。(2013)。白藜芦醇对 SIRT1 的激活具有底物序列选择性。《衰老》，5。
Yuan H., Marmorstein R. (2013)。红酒，再次成为小镇的 toast，《科学》，339, 1156-1157。