本文发表于《大众科学》的前博客网络，仅反映作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点。
癌症的标志是所有癌症共有的十个基本原则。您可以在这里阅读前八篇关于癌症标志的文章。第九个癌症标志被定义为“能量代谢重编程”。
不受控制的生长定义了癌症。生长需要癌细胞复制其所有细胞成分；它们的 DNA、RNA、蛋白质和脂质都必须加倍才能分裂成子细胞。当然，这个过程需要能量。癌细胞必须相应地调整其代谢，以实现这种疯狂的生长。
呼吸作用 101
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细胞需要能量来吸收营养、对周围环境的变化做出反应、维持其内部环境、生长和复制。能量来自通过称为呼吸作用的代谢反应过程分解营养物质。这种能量储存在称为三磷酸腺苷或 ATP 的小分子中。当细胞需要能量时，它们利用呼吸作用构建 ATP 分子；然后分解 ATP 以驱动其代谢反应。呼吸作用有两种形式。正常细胞在正常条件下进行有氧呼吸，这是一种需要氧气的代谢途径。细胞将葡萄糖分解成丙酮酸，最终形成 ATP，同时释放二氧化碳作为废物。所需的氧气从我们呼吸的空气中获得，扩散到我们的血液中，然后输送到我们所有的组织和器官。当氧气不足时，细胞会切换到另一种称为无氧呼吸的呼吸作用。在无氧呼吸过程中，细胞将葡萄糖分解成丙酮酸并构建 ATP，但产生乳酸而不是二氧化碳。有氧呼吸产生的 ATP 分子远多于无氧呼吸，每分子葡萄糖产生 32 个 ATP 分子，而无氧呼吸仅产生两个。
有氧糖酵解
糖酵解是细胞将葡萄糖分解成丙酮酸的过程，这是构建能量转移分子 ATP 的第一步。对癌细胞代谢的主要观察之一是，它们在快速生长期表现出糖酵解速率的增强。这种现象被称为瓦伯格效应，以其发现者奥托·瓦伯格命名，也被称为（有点令人困惑地）有氧糖酵解。与正常细胞相比，癌细胞消耗的葡萄糖多出 20 多倍，但分泌乳酸而不是将其完全分解为二氧化碳。当癌细胞可以选择正常呼吸作用，从每分子葡萄糖中获得多 16 倍的 ATP 时，它们为什么会选择这种低效的代谢途径呢？
答案是双重的。首先，虽然癌细胞每分子葡萄糖产生的 ATP 远少于正常细胞，但它们产生 ATP 的速度快得多。癌细胞产生 ATP 的速度几乎是正常细胞的 100 倍。这本质上是一种成本效益计算，其中快速 ATP 产生的益处超过了与葡萄糖低效分解相关的成本。其次，这不仅仅是关于 ATP 的产生。进行有氧糖酵解的癌细胞还会产生许多中间生物合成前体。这些分子被用作快速分裂细胞所需的蛋白质、脂质和 DNA 生产的构建块。
癌细胞比正常细胞消耗更多的葡萄糖。这在癌症成像时被利用。正电子发射断层扫描 (PET) 与计算机断层扫描 (PET/CT) 结合使用，以检测肿瘤对葡萄糖类似物氟代脱氧葡萄糖 (FDG) 的吸收。在这张图像中，除了 FDG 分子在心脏、膀胱、肾脏和大脑中的正常积累外，还可以看到腹部区域结直肠肿瘤的肝转移。（图片来源：Jens Maus，维基共享资源）
贪婪地获取葡萄糖
癌细胞如何满足它们对葡萄糖的贪婪需求？葡萄糖通常通过称为葡萄糖转运蛋白的蛋白质通道进入细胞，这些蛋白质通道充当细胞膜表面的网关，选择性地允许葡萄糖分子进入细胞。癌细胞在其细胞表面膜上主动产生更多的葡萄糖转运蛋白，因此更多的葡萄糖被带入细胞内。一旦进入细胞，葡萄糖就会通过有氧糖酵解分解成乳酸，以便通过各种代谢途径快速产生 ATP 和代谢前体。这些途径受到严格控制，需要特定的酶来处理从每个步骤到下一个步骤的分子。癌细胞对这些代谢前体上瘾；控制这些途径的酶在癌细胞中经常过度表达或突变。这种成瘾性在化疗策略中被利用。例如，药物 5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和培美曲塞抑制 DNA 前体分子的生物合成。癌细胞的高葡萄糖消耗也在癌症成像时被利用。正电子发射断层扫描 (PET) 与计算机断层扫描 (PET/CT) 结合使用，以检测肿瘤对葡萄糖类似物氟代脱氧葡萄糖 (FDG) 的吸收，并且对于检测大多数癌症的转移灶具有优于 90% 的灵敏度和特异性。
这种替代代谢途径对健康细胞的效用是什么？快速生长和分裂的能力在伤口愈合和免疫反应的背景下非常有用。当需要免疫反应时，免疫细胞会大量增加葡萄糖摄取，从通过正常呼吸作用代谢葡萄糖转变为有氧糖酵解，并开启控制蛋白质、脂质和 DNA 生物合成的大量酶。因此，尽管在此过程中葡萄糖的利用效率不高，但快速细胞分裂和更快生长具有强大的进化基础。癌细胞劫持了这种代谢开关，以促进自身不受控制的生长。
代谢转换的机制
因此，我们知道为什么癌细胞选择从正常呼吸作用切换到有氧糖酵解。下一个问题是它们如何做到这一点。这是一个活跃的研究领域，我们仍在破译这种代谢转换确切的机制。在之前的一篇文章中，我解释了肿瘤通常如何发展出低氧区域。这会激活由缺氧诱导因子 (HIF) 介导的缺氧应激反应。然而，近年来，人们已经清楚地认识到，HIF 活性不仅仅是对低氧水平的反应。HIF 可以响应多种触发因素而被激活，例如辐射诱导的 DNA 损伤、来自其他蛋白质的信号、生长因子和丙酮酸的存在。一旦被激活，HIF 可以继续激活支持有氧糖酵解的基因，并抑制参与正常呼吸作用的基因。
HIF 在将癌细胞的代谢从正常呼吸作用切换到有氧糖酵解中显然起着中心调节作用。但是，还有哪些其他信号通路支持这种代谢转换？最重要的途径之一是由一种称为磷脂酰肌醇 3 激酶（通常缩写为 PI3K）的酶控制的。PI3K 可以通过来自细胞外部的各种生存信号，通过细胞表面膜上的受体激活。一旦激活，PI3K 途径可以介导细胞生长和存活，抑制细胞凋亡，激活血管生成，以及值得注意的是，激活有氧糖酵解。换句话说，PI3K 途径的激活支持癌细胞。PI3K 激活另一种称为 AKT 的蛋白质，然后 AKT 激活蛋白质 mTOR。一旦激活，mTOR 也可以激活 HIF，进一步支持 HIF 将癌细胞代谢从正常呼吸作用切换到有氧糖酵解的努力。PI3K 信号受到另一种称为 PTEN 的蛋白质的负调控。因此，癌症通常具有使 PTEN 失活的突变，从而阻止其使 PI3K 信号失活，这并不令人意外。
越来越重要的是要理解，癌症进展与其说是信号通路，不如说是一个信号网络。在本系列文章中，我描述了旨在检查不受控制的生长和分裂的正常细胞过程。参与这些过程的许多信号通路可以相互串扰：一个通路的组成部分可以调节另一个通路。例如，我讨论了蛋白质 P53 如何被称为基因组守护者，因为它负责检测和减轻 DNA 损伤。P53 最近发现的另一个功能是促进正常呼吸作用，同时抑制有氧糖酵解。鉴于 P53 是所有癌症中最常见的突变蛋白，因此 P53 正常功能的丧失会破坏这种平衡并将细胞推向有氧糖酵解，这并不令人意外。癌症的标志中描述的细胞通路并非孤立存在；当发生突变时，它们会相互作用，放大其影响，并将细胞推向导致癌症的不受控制的生长。
同样重要的是要理解，癌细胞不是孤立地发挥作用的。肿瘤是复杂的组织，不仅由癌细胞组成，还包括血管、免疫细胞和其他旁观者。这些健康细胞被共同选择和颠覆，以执行支持癌症进展的任务。例如，癌细胞分泌的乳酸可以诱导肿瘤相关巨噬细胞通过 HIF 途径为生长中的肿瘤创建新的血管。癌症的标志中描述的细胞通路不仅相互关联；当身体自身的细胞被困在肿瘤微环境中时，也会参与互补的代谢途径，支持和鼓励癌细胞的存活和生长。
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