本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
癌症的标志是所有癌症共有的十个基本原则。您可以在这里阅读前七篇关于癌症标志的文章。癌症的第八个标志被定义为“肿瘤促炎”。
我们认为免疫系统是我们的朋友；它通过对抗感染来保护我们，同时保持我们的健康。但是免疫系统也有阴暗的一面。通常，当涉及到癌症时，我们发现免疫系统会背叛我们，实际上会促进癌症的发展。
几十年来，人们注意到肿瘤中存在白细胞，这为炎症与癌症之间的联系提供了第一个线索。然而，在过去的几年里，我们才获得了明确的证据表明炎症在癌症发展中起着关键作用，我们才刚刚开始了解这种情况发生的分子机制。事实上，慢性感染、肥胖、吸烟、饮酒、环境污染物和高脂肪饮食现在被认为是大多数常见癌症类型的主要风险因素；而且，重要的是，所有这些风险因素都通过炎症与癌症相关。
关于支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保关于塑造我们当今世界的发现和想法的有影响力的故事的未来。
那么炎症到底是什么呢？它是组织和细胞对损伤的反应方式。我们都熟悉急性炎症的症状：疼痛、发热、肿胀和发红。急性炎症反应通常是局部的，并且具有保护作用。然而，如果引起炎症的物质持续存在很长时间，身体对其的反应就会变成慢性炎症。这种情况可能是由于感染、环境污染物、炎症蛋白的持续激活或自身免疫反应引起的。最重要的是，慢性炎症会增加患癌症的风险。在这种情况下，缓慢燃烧的火焰造成的损害远大于闪火。
无法愈合的伤口
炎症期间细胞水平发生了什么？这是一个极其复杂的信号分子和细胞级联反应，它们在损伤部位协同工作。各种细胞类型发出信号分子以吸引不同类型的白细胞。其中，中性粒细胞通常是第一反应者，这些细胞通过吞噬和释放统称为活性氧物质的化学物质来杀死微生物。活性氧物质杀死病原体和附近的健康细胞——它们是混乱的。如果炎症持续并变成慢性炎症，附近发现的白细胞类型就会发生变化，主要的类型是巨噬细胞。慢性炎症会导致组织损伤，并且通常会导致用纤维结缔组织替换受损组织来修复这种损伤。
一种非常生动但恰当的描述肿瘤的方式是将其描述为“无法愈合的伤口”。事实上，癌性肿瘤与伤口愈合过程之间有许多相似之处。两者都涉及细胞的生长、存活和迁移；两者都需要新血管的生长。重要的是，所有这些过程都受到生长因子和信号分子的控制。正如免疫细胞聚集在损伤部位附近分泌生长因子以开始组织修复一样，肿瘤也可以被分泌这些相同生长因子的免疫细胞包围，以促进其不受控制的细胞生长。
NF-κB：第一小提琴
谁来指挥炎症反应？一种名为 NFκB（发音为 NF-kappa-B）的蛋白质被描述为“如果不是炎症反应的指挥者，那就是第一小提琴手”。由于 NFκB 是炎症如此重要的第一反应者，它已经以非激活状态存在于细胞中，并且不需要任何蛋白质合成即可被激活。NFκB 由一种名为 IκBα 的蛋白质保持在非激活状态，该蛋白质与 NFκB 结合并阻止其进入细胞核。IκBα 本质上就像一个守门员。因此，要激活 NFκB 通路，必须中和守门员。这是一个被称为 IKK（IκB 激酶）的酶的作用。记住，激酶是向蛋白质添加磷酸基团的酶。通过向守门员 IκBα 添加磷酸基团，IKK“标记”它以进行降解；守门员被中和了。NFκB 现在可以自由进入细胞核并激活大量促进细胞生长、存活、迁移和形成新血管的基因。在癌症的背景下，免疫细胞中 NFκB 的激活会诱导产生激活癌细胞中 NFκB 的分子；反过来，这些分子会诱导分子将更多免疫细胞吸引到肿瘤中。这是一个前馈循环，导致不受控制的生长狂潮，免疫细胞积极增强癌细胞的标志能力。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是坏消息
虽然各种类型的免疫细胞都参与了这个过程，但在支持肿瘤方面，主要罪魁祸首被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。肿瘤中浸润了 TAM 的患者比没有 TAM 的患者预后要差得多。这些 TAM 存在于大多数恶性肿瘤中，在某些情况下，它们可以占肿瘤细胞质量的 50%。TAM 可以通过帮助癌细胞绕过癌症的标志所代表的一些抗癌防御机制来支持生长中的肿瘤。TAM 通过四种主要机制来帮助肿瘤发展和生长。
首先，正如标志 1中所述，肿瘤沉迷于持续的生长因子供应，它利用这些因子来驱动其不受控制的生长。虽然肿瘤细胞本身通常携带突变，使其能够独立于这种限制，但 TAM 也提供了必要的生长因子。已显示 TAM 产生生长因子，例如表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和其他称为细胞因子的较小分子，主要是 IL-6 和 TNF。
其次，正如标志 5中所述，生长中的肿瘤需要通过一个称为血管生成的过程建立血液供应。血管生成主要通过血管生成生长因子血管内皮生长因子 (VEGF) 和血小板衍生生长因子 (PDGF) 进行调节。已显示 TAM 将 VEGF 和 PDGF 分泌到肿瘤微环境中以促进血管生成。正如标志 5 中所述，血管分布不均和缺氧区域（称为缺氧）是晚期肿瘤的特征，TAM 通常优先在这些区域积累，通过缺氧反应通路激活血管生成。有趣的是，VEGF 也被证明可以吸引 TAM 进入肿瘤，这表明另一个前馈循环，其中肿瘤周围的 TAM 分泌 VEGF，反过来又吸引更多的 TAM 进入肿瘤。
第三，正如标志 6中所述，癌细胞从原发肿瘤部位扩散到远处转移部位需要细胞外基质（ECM）的降解。这由称为基质降解酶的酶辅助，特别是基质金属蛋白酶，再次显示 TAM 分泌这些酶以帮助癌细胞侵入和扩散到体内的远处部位。
最后，TAM 可以抑制适应性免疫系统，从而有效地中和免疫系统的任何杀癌活性。TAM 通过产生免疫抑制分子来做到这一点，从而允许肿瘤逃避免疫系统。TAM 还可以释放优先吸引其他没有杀细胞活性的免疫细胞的细胞因子。这相当于招募携带玩具手枪的执法人员——肿瘤不受影响，实际上由于不受免疫系统的杀肿瘤方面的阻碍而茁壮成长。这个过程将在标志 10 中进行讨论。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）招募的前馈循环
普通的巨噬细胞是如何被招募和腐化成为 TAM 的？有趣的是，正在发育的肿瘤并没有招募现有的巨噬细胞成为 TAM。相反，肿瘤细胞在肿瘤早期发育过程中会产生许多称为趋化因子和细胞因子的小分子。这些分子将前体巨噬细胞（称为单核细胞）“转化”为 TAM。随着肿瘤的发展，会形成低氧区域；这会导致缺氧反应通路（在标志 5中描述）的激活，从而释放 VEGF 和其他因素，并包括 NFκB 的激活。这反过来会吸引更多的 TAM 进入低氧区域。
同时存在促肿瘤和杀肿瘤的免疫细胞似乎有悖常理。但考虑到免疫系统的复杂性和多样性作用，就更容易理解了。免疫系统通过适应性免疫系统（疫苗所利用的特异性分支）来特异性地检测和靶向感染，而适应性免疫系统由先天免疫系统的细胞（非特异性分支）支持。反过来，先天免疫系统参与伤口愈合和清除死细胞。专门的免疫细胞负责执行这些不同的功能。负责伤口清理和清除死细胞的免疫细胞会被肿瘤细胞招募和利用，以支持肿瘤的生长和进展。因此，将平衡从促肿瘤的免疫参与转移到杀肿瘤的免疫参与，代表了未来治疗的一个有吸引力且强大的可能性。
本系列之前的文章