本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
癌症的标志是所有癌症共有的 10 个基本原则。您可以在此处阅读前五篇关于癌症标志的文章。癌症的第六个标志被定义为“组织侵袭和转移”。
不断生长的肿瘤最终会产生先锋细胞；这些细胞会从最初的突变细胞团块中移出，侵入邻近组织，然后转移到远处形成新的菌落。这些癌细胞的远处定居点被称为转移灶，除了白血病和某些脑肿瘤外，它们是导致大多数癌症死亡的原因。转移是坏消息，患者的生存率和预后会显著降低。转移的能力使癌细胞能够在身体中找到空间和营养不受限制的新区域。癌细胞是如何做到这一点的？
细胞外基质
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在生物学中，组织是执行特定功能的细胞聚集体。组织结合形成器官；器官结合形成身体。我们的组织主要由两种类型的细胞组成：上皮细胞和间充质细胞。上皮细胞相互粘附形成细胞层，这些细胞层充当屏障，保护我们的身体和器官免受环境侵害。相比之下，间充质细胞是独立的，能够迁移。我们的组织不仅仅由细胞组成。组织的大部分由细胞外空间组成，其中充满了碳水化合物和蛋白质分子的混合物；这个空间被称为细胞外基质 (ECM)。构成 ECM 的分子是由嵌入其中的细胞分泌的，这些细胞将自身束缚到 ECM（以及彼此）以形成组织。因此，转移需要这些键的松开，以允许掠夺性的癌细胞自由迁移。
有几类蛋白质参与将细胞束缚到其周围环境。免疫球蛋白和钙黏着蛋白介导细胞与细胞之间的粘附，而整合素将细胞与 ECM 连接起来。所有这些相互作用都会向细胞传递调节信号，不应将其视为仅仅将细胞固定在原位的静态连接。将细胞相互粘合的最重要的蛋白质称为 E-钙黏着蛋白。通过 E-钙黏着蛋白连接细胞会导致抗生长信号的传递；这是被称为接触抑制现象的机制之一，其中相互接触的细胞不会进一步生长。毫不奇怪，在迁移的癌细胞中 E-钙黏着蛋白的功能丧失。相反，另一种称为 N-钙黏着蛋白的分子在迁移的癌细胞中显示出增加的水平，因为这种分子有助于癌细胞在迁移过程中穿过血管。
迁移癌细胞的特征是什么？这些细胞的外观发生了变化，从整洁有序的鹅卵石状变为细长且肢体细长。这些细胞还通过表达降解 ECM 的蛋白质（尤其是基质金属蛋白酶）来解除与 ECM 的束缚。它们停止表达 E-钙黏着蛋白，以便消除将它们与其他细胞结合的粘合剂。它们表达更多的 N-钙黏着蛋白，因此它们可以更有效地通过血管移动到远处。转移性癌细胞的运动能力增强，并且对细胞凋亡具有抵抗力。这些特征是通过激活促进迁移的细胞程序而发生的，而该程序的分子机制直到最近十年才被确定。
劫持胚胎程序
细胞迁移的分子机制是什么？在正常情况下，细胞在胚胎发育过程中和响应炎症而迁移。参与此过程的主要途径是一个重要的发育程序，称为上皮-间充质转化，或 EMT。EMT 是一个细胞程序，多年来在胚胎发育的背景下已知。上皮细胞可以定义为显示明显极性的表面细胞，也就是说，由于彼此束缚和底层的 ECM 而知道哪种方式是向上的。相比之下，间充质细胞是松散堆积的，没有极性，并且能够自由迁移。在胚胎发育过程中，上皮细胞能够经历统称为 EMT 的物理和遗传变化。这种情况是通过 ECM 的降解、E-钙黏着蛋白和其他细胞粘附连接的溶解以及细胞极性的丧失而发生的，从而导致具有侵袭特性的迁移间充质细胞的形成。然后，这些细胞被招募到发育中的胚胎的特定部位，在那里它们可以通过 MET（EMT 的逆转；间充质到上皮转化）恢复原状，从而在远处形成上皮组织。
癌细胞会劫持这个过程，首先通过激活 EMT 程序来实现转移，然后在它们到达新家后，通过激活 MET 程序恢复为上皮形式。因此，尽管 EMT-MET 程序在胚胎发育的背景下已经为人所知多年，但直到最近人们才认识到该 EMT-MET 程序对癌症进展的重要性。
有趣的是，肿瘤也可能拥有癌症干细胞；这些细胞非常具有形成肿瘤的能力。人们认为它们以独特的细胞群形式存在于肿瘤中，并通过形成新肿瘤而引起复发和转移。即使是单个癌症干细胞也可以产生整个肿瘤，并且令人担忧的是，它们似乎对化学疗法具有抵抗力。最近的证据表明，经历过 EMT 的癌细胞实际上是癌症干细胞。
TGF-β：阴和阳
癌细胞如何激活 EMT？在上一篇文章中，我解释了信号分子 TGF-β 如何通过阻止细胞周期来充当抗生长因子。但是 TGF-β 也有阴暗的一面；虽然它在癌症的早期阶段充当肿瘤抑制因子，但它可以通过激活 EMT 程序来促进侵袭和转移，从而促成恶性肿瘤。实际上，向培养物中的上皮细胞添加 TGF-β 是诱导 EMT 程序的一种非常方便的方法。EMT 程序有一组专门的转录因子；蛋白质激活更多蛋白质的产生，在现在熟悉的信号级联中，以实现从上皮形式到间充质形式的转变。这些转录因子是 Snail、Slug、Twist 和 ZEB1/2。信号级联如下：TGF-β 与其受体结合会磷酸化两种称为 Smad2 和 Smad3 的蛋白质。然后，这两种激活的蛋白质与 Smad4 结合，形成一种蛋白质“三人组”，该组合物进入细胞核，在那里激活 Snail/Slug、ZEB1/2 和 Twist 的产生。这些转录因子抑制上皮特征的表达，同时激活间充质特征的表达。TGF-β 还可以通过非 Smad 途径发挥作用，所有这些都是为了将细胞的特征从上皮形式转变为间充质形式。最重要的是，这些蛋白质的激活还会导致 E-钙黏着蛋白产生的抑制；水泥搅拌机停止运转。
似乎很难调和 TGF-β 如何在癌症进展中同时扮演好警察和坏警察的角色。解释再次在于其简洁性；癌细胞通常在抑制生长的 TGF-β 信号通路中发生突变，从而为 TGF-β 有助于癌症进展的其他通路腾出空间。
更多无辜的旁观者
转移和侵袭是一个复杂的过程，这些主题仍然是非常活跃的研究领域。 在之前的文章中，我解释说，癌细胞通过无情地胁迫其正常的邻近细胞，以突破这些标志所代表的抗癌防御机制，从而进一步促进其不受控制的生长。转移也是如此。巨噬细胞是一种免疫细胞，会变成叛徒，并促进肿瘤的生长和进展。这些细胞被吸引到肿瘤的边缘，并为其提供酶以降解 ECM，从而使癌细胞能够挣脱并迁移。这些肿瘤相关的巨噬细胞还向癌细胞提供生长因子，以使其能够分裂和生长；癌细胞通过产生它们最喜欢的生长因子（称为集落刺激因子）来相互刺激巨噬细胞。因此，癌细胞可以分泌各种信号分子，这些信号分子会招募促侵袭性炎性细胞来为它们做肮脏的工作，而不是自己产生酶来降解 ECM。
转移传统上被认为是新兴肿瘤的最后阶段；实际上，我们目前对肿瘤的诊断分类系统在有转移证据时会赋予更高的值。我们过去认为，癌细胞会经历多次连续突变，体积增大，最终会派出迁移细胞到其他地方落户。令人沮丧的是，最近的证据表明转移不一定发生在癌症进展的最后阶段，而是可以随时发生，有时甚至在观察到原发肿瘤之前就发生。侵袭和转移到远处的部位的能力是癌症进展的一个关键标志，也可能是迄今为止最复杂和最不为人所知的标志之一。