本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
癌症的特征关注所有癌症共有的 10 个基本原则。您可以在这里阅读前四篇关于癌症特征的文章。第五个癌症特征被定义为“持续的血管生成”。
在发育中的胚胎或愈合的伤口中，细胞群会组织成组织，承担任何单个细胞都无法完成的专门任务。这些组织需要氧气和营养物质，以及清除代谢废物和二氧化碳的设施。新血管的形成，称为血管生成，满足了这些需求。类似地，生长中的肿瘤，即癌细胞的聚集，也需要获得氧气、营养物质和废物处理。超过一定大小，通常为 1 毫米，仅靠扩散不足以提供这些必需品；表面积与体积之比变得太低，发育中的肿瘤开始挨饿。作为回应，癌细胞向附近血管的细胞发出信号，诱导这些无辜的旁观者生长出延伸部分，形成一条供应链和排水通道。因此，癌细胞颠覆了这些正常的邻近细胞，使其在驱动肿瘤发展中发挥关键作用。
血管生成开关
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血管生成是胚胎组织形成和发育中的一个正常且基本的过程。在正常发育过程中，我们血管的排列是固定的；血管生成被关闭。在成年人中，血管生成仅在生理过程中（如伤口愈合或月经）被开启，并且仅是短暂的且受到极其谨慎的调节。相比之下，癌细胞始终开启血管生成。
通过 VEGF 调节血管生成
血管生成是如何调节的？正向和负向信号在每个细胞周围的细胞微环境中循环，分别鼓励或阻止血管生成。这些信号包括生长因子，我之前描述过，主要的血管生成生长因子是血管内皮生长因子 (VEGF)。VEGF 与血管内皮细胞表面的 VEGF 受体结合，血管内皮细胞是排列在血管内部的细胞。VEGF 导致内皮细胞首先突破现有血管，然后向信号（即 VEGF）迁移，生长和复制，并按照指示形成新血管。负向血管生成信号包括典型的血小板反应蛋白-1，它抑制内皮细胞的生长和迁移。血小板反应蛋白-1 与内皮细胞的结合会触发半胱天冬酶的激活，导致细胞凋亡，如前所述。目前，我们知道数十种通过类似机制诱导或抑制血管生成的蛋白质。
缺氧和血管生成
癌细胞如何激活血管生成开关？简单来说，它们改变了周围细胞环境中血管生成诱导剂和拮抗抑制剂的平衡。肿瘤的快速生长导致氧气输送问题；位于肿瘤内部的细胞无法获得充足的氧气供应。这些细胞现在被称为缺氧，并激活缺氧应激反应。缺氧的主要反应在细胞水平上由缺氧诱导因子 (HIF) 介导。HIF 是一种转录因子，启动产生介导缺氧效应所需的其他蛋白质。在典型的氧气水平下，一个羟基 (OH) 分子会添加到 HIF 中作为降解的标记，因此 HIF 水平始终保持在较低水平。然而，在缺氧期间，这种降解停止，HIF 在细胞内积累。积累的 HIF 输送到细胞核中，在那里它诱导大量靶基因的表达，包括（您猜对了）VEGF。VEGF 的增加导致血管生成诱导剂和抑制剂的平衡发生变化，从而开启血管生成。
通过激活血管生成开关，肿瘤会共同选择内皮细胞。此外，肿瘤还会招募被称为周细胞的细胞。这些是支持细胞，为新形成的血管提供结构支持，促进内皮细胞的存活，并引导新血管的萌发。内皮细胞如何招募周细胞？同样，是通过细胞信号机制。激活的内皮细胞分泌一种称为血小板衍生生长因子 (PDGF) 的生长因子。周细胞表面具有 PDGF 受体，这些受体在 PDGF 结合后被激活。这使得周细胞分泌更多的 VEGF，导致由肿瘤细胞启动的正反馈环路，从而导致新血管的快速生长。
血管生成的关键是 VEGF，因此 VEGF 的产生受到严格调控也就不足为奇了。致癌蛋白质（癌蛋白）如 Ras 的激活导致 VEGF 产生增加。癌细胞还会停止产生血管生成抑制剂。血小板反应蛋白-1 是一种有效的血管生成抑制剂，它受到 P53 的积极控制，一种在保护我们的细胞免受癌症侵害中发挥关键作用的蛋白质。因此，在超过一半的癌症中发现的 P53 的缺失会导致血小板反应蛋白-1 水平下降。这是一个巧妙的颠覆系统，其中癌细胞劫持我们通常严格调控的途径来为其自身目的服务。
血管生成抑制
血管生成对于癌症进展有多重要？许多实验表明，阻止 VEGF 作用的蛋白质能够损害小鼠肿瘤的生长。相反，添加诸如 VEGF 之类的促血管生成因子会促进肿瘤生长。这就提出了一个明显的问题，我们是否可以使用这些抗血管生成因子（它们天然存在于我们的体内）来反击。事实上，许多此类抗血管生成因子目前正在癌症患者中进行临床试验。阿瓦斯汀是第一个市售的血管生成抑制剂；它直接与 VEGF 结合并阻止其与 VEGF 受体结合。同样令人感兴趣的是内皮抑素、血管抑素和前面提到的血小板反应蛋白-1。可以抑制 VEGF 的小分子药物正在进行临床试验；特别是索拉非尼、阿昔替尼和帕唑帕尼。
在正常组织中，细胞群通过信号通路相互指示生长。肿瘤微环境劫持了相同的途径来不受控制地分裂和生长。癌细胞不能孤立地发挥作用。它依赖于周围的细胞，这些无辜的旁观者忠实地响应癌细胞用来实现其不受控制的生长的恶意信号。肿瘤背景下的血管生成是扭曲、扭曲的版本；血管是弯曲的并且过度分支的。它们被扭曲和扩大，血液流动不规律且渗漏。肿瘤是混乱和血腥的，这是维持它们的血管生成的结果。癌症中的血管生成是对正常细胞过程的扭曲，这种扭曲是癌症发展的基本要求。