本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
癌症的标志是所有癌症共有的十个基本原则。之前关于癌症标志的文章可以在这里找到。癌症的第四个标志被定义为“无限复制潜力”。
前三个癌症标志解释了如何从生长信号中独立出来、对抑制生长信号不敏感以及对细胞凋亡的抵抗，导致细胞的生长程序与其环境中的信号脱钩。然而，癌症不仅仅是信号中断的结果。我们的细胞携带一个内置的、自主的程序，限制它们的繁殖，即使面对来自环境的信号中断也是如此。为了使单个癌细胞发展成可见的肿瘤，这个程序也必须被破坏。
细胞计时器
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正常细胞都内置了一个计时器，记录它们的年龄；即它们分裂和生长的次数。我们体内的大多数细胞只能进行有限次数的连续细胞生长和分裂周期。这个限制以其发现者伦纳德·海弗利克的名字命名为海弗利克极限。在经历 40 到 60 次分裂后，细胞生长速度减慢并最终完全停止。这种状态被称为衰老，它是不可逆的；尽管细胞不生长或分裂，但它仍然存活。当正常的人类细胞在实验室的培养皿中培养时，我们可以观察到这种现象，细胞生长和分裂固定次数，然后进入衰老。一些细胞能够突破衰老屏障并继续分裂；然而，这些细胞随后会经历第二种称为危机的现象，在此期间，它们的染色体末端相互融合，细胞通过细胞凋亡大规模死亡。
细胞如何计算它的分裂次数？它如何“知道”何时停止？答案是端粒。端粒是重复 DNA 区域，覆盖并保护染色体的末端，防止其降解或与其他染色体融合。如果没有端粒，每次细胞分裂时，我们的基因组都会逐渐丢失信息，因为染色体会越来越短。端粒就像航天器的隔热罩；它保护实际的航天器并吸收损坏。每次细胞复制，大约会损失 50-100 个核苷酸的端粒 DNA。这种逐渐的损失最终导致端粒失去保护染色体 DNA 末端的能力。如果暴露的末端没有保护，它们就会受损。 DNA 损伤反应被激活，导致生长停滞；衰老。当染色体末端相互融合时，这种不可逆的损伤会导致细胞凋亡的激活；细胞进入危机，并死亡。
末端复制问题
为什么染色体末端会缩短？要理解这一点，首先我们需要回顾一下 DNA 复制的基本机制。细胞在分裂之前必须复制其 DNA。 DNA 是一个双链分子，原始 DNA 分子的每条链都充当产生互补链的模板。这两条链都有方向性；单链的两个末端称为 3' 端和 5' 端。这些数字是指脱氧核糖分子末端碳原子的位置，DNA 链中的下一个磷酸分子附着在该位置上。有关 DNA 结构的快速介绍，请查看这个 YouTube 视频
这种方向性很重要，因为 DNA 复制是在一种称为 DNA 聚合酶的酶的指导下进行的。这种酶忠实地逐个字母地复制我们的遗传密码。然而，DNA 聚合酶只能在一个方向上工作； 5' 到 3' 方向。因此，尽管 DNA 复制对于其中一条 DNA 链（5' 到 3' 链）来说是直接的，但另一条链（3' 到 5' 链）则更为复杂。这条链是分段复制的，而不是一条连续的 DNA 链。复制从一种称为引物酶的酶开始，该酶读取模板 DNA 并启动非常短的互补 RNA 片段的合成。 DNA 聚合酶现在能够使用这些 RNA 片段作为起点，在 RNA 片段之间合成 DNA 的互补片段。然后去除 RNA 片段并用 DNA 取代，DNA 片段由另一种酶 DNA 连接酶连接在一起。这解决了 DNA 聚合酶的方向性问题，但现在我们遇到了另一个问题，称为末端复制问题。这是因为尽管 5' 到 3' 链可以复制到最后，但 3' 到 5' 链不能； DNA 聚合酶需要 RNA 片段才能开始复制，并且在 DNA 链的末端没有任何东西可以让这样的片段附着。因此，在每一轮复制中，一小段 DNA 会从染色体的末端丢失，因为它无法被复制。细胞通过在染色体的末端拥有端粒来解决这个问题，端粒通过充当可消耗的缓冲器来防止有价值的遗传信息丢失。随着时间的推移，随着每一轮连续的 DNA 复制，端粒 DNA 缩短，直到最后不再有可消耗的缓冲器，此时细胞停止分裂并进入衰老。关于末端复制问题的可视化，请查看此 YouTube 视频
当细胞在实验室的培养皿中生长时，重复的细胞分裂周期首先导致衰老，然后对于那些突破这一屏障的细胞，导致危机阶段。令人着迷的是，在极少数情况下（大约 1/10X7），一个细胞可以从这种考验中脱颖而出，表现出无限的复制潜力。这个细胞现在被称为永生化，这是大多数在实验室中生长的癌细胞所表现出的特征，包括著名的 HeLa 细胞。
端粒维持
因此，癌细胞不仅使其生长程序与环境中的信号脱钩，而且还突破了内置于细胞中的复制限制。他们是如何实现这一点的？所有癌细胞都会维持它们的端粒。其中 90% 的细胞是通过增加一种称为端粒酶的酶的产生来实现的。顾名思义，端粒酶的功能是在染色体末端添加端粒 DNA。大多数正常细胞不会频繁分裂，因此不会有端粒缩短的危险；这些细胞可以通过降低端粒酶活性来摆脱困境。事实上，除了胎儿细胞和干细胞外，大多数细胞都显示出较低的端粒酶活性水平。许多致癌蛋白（癌蛋白）能够激活端粒酶的产生，而许多预防癌症的蛋白（肿瘤抑制因子），如 P53（见之前的标志）会产生抑制端粒酶产生的因素。另外 10% 的癌症依赖于一种称为端粒替代延长 (ALT) 的通路的激活，该通路交换端粒以延长它们。
有趣的是，端粒长度也受到氧化应激的影响。以自由基形式存在的氧化应激会损害 DNA。这种损伤通常由 DNA 修复机制修复，但这些机制对端粒 DNA 的修复效果不如染色体上的其他位置。因此，端粒对氧化应激非常敏感。这也解释了观察到的端粒缩短速率；估计每次细胞分裂因末端复制问题造成的损失为 20 个 DNA 碱基对，但观察到的损失要大得多，在 50-100 个 DNA 碱基对之间。这种差异表明，氧化应激对端粒长度的影响远大于 DNA 复制的细微差别。端粒丢失诱导的细胞衰老有可能是一种应激反应，其演变是为了阻止暴露于 DNA 损伤高风险的细胞的生长和复制。
癌细胞的定义特征是其能够无休止地分裂，而不会耗尽，一代又一代。他们通过破坏细胞计时器（端粒）来实现这一点。永生是有代价的；有害突变的积累只会随着时间的推移而增加，这就是为什么癌症主要是一种老年人疾病的原因。因此，通过端粒维持来实现癌细胞的永生化代表了肿瘤进展的关键步骤。