本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
癌症的标志是所有癌症共有的十个基本原则。 您可以在此处阅读第一篇癌症标志文章。 第二个癌症标志被定义为“对抑制生长的信号不敏感”。 在我解释对抑制生长信号的反应失败如何与癌症的发生密切相关之前，有必要定义和理解细胞分裂的工作原理。 毕竟，癌症是细胞的失控分裂； 因此，我们首先需要了解如何通过细胞周期控制正常细胞分裂。
细胞周期
将细胞周期视为洗衣机的控制系统。 洗衣机在洗涤周期中会经历几个阶段； 浸泡衣服，在正确的时间添加洗涤剂，将衣服漂洗适当的时间以去除洗涤剂，在正确的时间添加柔软剂，最后一次漂洗，然后甩干衣服以尽可能多地去除水分。 以大致相同的方式，细胞周期是细胞内一系列严格调控的事件，导致其分裂成两个子细胞。 在这些开始和结束状态之间，母细胞内部的 DNA 需要加倍，然后在两个子细胞之间平均分配。 响应蛋白的复杂反馈回路会触发细胞周期中的事件，引导细胞通过每个阶段之间的检查点。 这些检查点很重要，因为它们充当安全阀，确保错误、错误分裂且 DNA 受损的细胞会被迅速清除和破坏，而不是允许其继续生存。
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四个阶段
细胞周期有四个阶段。
间期 1 (G 1) - 在这个阶段，细胞正在积极增大尺寸，并为 DNA 合成准备所需的成分。 在此阶段期间和结束时，细胞会监测其周围环境（微环境），以确保没有任何“停止！！”信号。 这被称为 G1/S 检查点。
合成期 (S) - DNA 复制在此阶段进行。 如果细胞中存在受损的 DNA，则不应复制它，并且 G1/S 检查点可确保这一点。 G1/S 检查点对于防止复制受损的 DNA 至关重要。
间期 2 (G2) - 在 DNA 复制之后，细胞在 G2 阶段继续生长。 在此阶段，必须在进行细胞分裂之前识别任何受损的 DNA。 这构成了 G2/M 检查点。 如果细胞检测到其 DNA 受损，则它不会继续进行细胞周期的第四个也是最后一个阶段。 第一个 G1/S 检查点确保复制之前的模板 DNA 没有受损，而 G2/M 检查点确保新复制的 DNA 在进行细胞分裂之前没有错误。
有丝分裂 (M) - 此阶段代表细胞周期的最终结果。 细胞生长停止，细胞分裂成两个相同的子细胞。
一些细胞进入称为静止期的 G0阶段，这可以被认为是休息的地方。 G0 中的细胞已退出细胞周期，既不分裂也不准备分裂； 然而，细胞仍然存活并积极代谢，它只是停止分裂。 在其微环境中获得正确的信号后，细胞可能会从这个静止阶段重新回到细胞周期中。 有些细胞永久退出细胞周期，进入有丝分裂后状态。 这条路没有回头路； 它通常与已分化的成熟细胞有关，即，已采取其成年形式。 因此，从根本上说，一个细胞面临三种选择：通过保持在细胞周期中来继续生长和分裂，通过进入 G0 来暂时休息，或永久退出细胞周期进入有丝分裂后状态。
控制细胞周期：细胞周期蛋白和 CDK
两类关键的调节蛋白控制细胞周期内的检查点。 这些蛋白质被称为细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)。 细胞周期蛋白和 CDK 不能在没有彼此的情况下工作； 他们需要“组队”。 细胞周期蛋白为团队提供调节，而 CDK 是催化剂。 CDK 仅在具有其特定伙伴细胞周期蛋白的情况下才活跃； 这就是为什么它们被称为细胞周期蛋白依赖性激酶的原因。 在上一篇癌症标志文章中，我解释说，许多蛋白质都以“活性”或“非活性”状态存在，可以通过磷酸化（即将磷酸基团添加到蛋白质）来切换，而激酶是将此类磷酸基团添加到蛋白质的酶。
细胞周期的每个阶段都有一个特定的细胞周期蛋白/CDK 对，它们作为一个单元发挥作用，称为复合体。 每个阶段的细胞周期蛋白/CDK 复合物都是必需的，以允许细胞进行并进入细胞周期的下一阶段。 当被细胞周期蛋白激活时，CDK 能够磷酸化细胞内化学反应网络中涉及的关键蛋白质，这些蛋白质反过来被激活并继续制造进入细胞周期下一阶段所需的细胞周期蛋白。 这是一个非常优雅的控制系统，它可以确保细胞在应该生长和分裂时生长和分裂，而在所有其他时间保持静止。
抗生长信号是蛋白质，就像我在之前的癌症标志文章中提到的生长因子一样，只是它们抑制生长而不是促进生长。 因此，抗生长因子可以通过上面提到的两种机制来阻止细胞生长：通过 G0 和有丝分裂后状态实现细胞静止。 因此，癌细胞如果想继续不受控制地分裂，就必须逃避这些信号。 在 G1/S 检查点期间，细胞会监测其微环境，以选择是继续进行细胞周期、进入 G0 还是进入有丝分裂后状态。 在分子水平上，几乎所有的抗生长信号都通过一种称为视网膜母细胞瘤蛋白的蛋白质来传递。 因此，视网膜母细胞瘤蛋白被归类为肿瘤抑制蛋白。 事实上，它是 1971 年通过对罕见眼癌的演绎和统计分析的精妙过程发现的第一个肿瘤抑制蛋白。
视网膜母细胞瘤蛋白
如果细胞在 G1/S 检查点检测到其 DNA 受损，则不应复制此受损的 DNA。 因此，在进入 S 期之前的 G1/S 检查点，紧急刹车并使一切都停止。 在这个类比中，视网膜母细胞瘤蛋白充当制动器。 视网膜母细胞瘤蛋白在未被磷酸化时处于活跃状态，这意味着磷酸化会使视网膜母细胞瘤蛋白失活。 视网膜母细胞瘤蛋白的主要功能是结合并使E2F 转录因子失活。 这些是非常重要的蛋白质，它们与 DNA 结合并激活基因，这些基因控制细胞周期和 DNA 复制，包括细胞周期 G1 期和 S 期的特定细胞周期蛋白和 CDK。 换句话说，E2F 转录因子受它们与视网膜母细胞瘤蛋白的相互作用控制，该蛋白充当细胞周期进展到 S 期的制动器。 在 G1 期间，视网膜母细胞瘤蛋白与 E2F 结合并阻止 S 期细胞周期蛋白和 CDK 的产生。 当细胞受到其微环境中外部信号的刺激而分裂时，G1 期特有的活性 CDK 会积累并磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白。 现在失活的视网膜母细胞瘤蛋白会远离 E2F，从而允许细胞周期继续进行。 制动器已松开（参见下图）。
如果没有 E2F 转录因子，细胞分裂就会停止，而视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化状态控制着这些 E2F 转录因子的活性！ 试想一下：细胞内单个视网膜母细胞瘤蛋白添加或移除一个微小的磷酸分子，这决定了细胞是否分裂！
什么会影响视网膜母细胞瘤蛋白的激活（即磷酸化状态）？ 来自细胞周围微环境的抗生长信号。 鉴于视网膜母细胞瘤蛋白在控制细胞分裂方面发挥的重要作用，癌细胞已经找到无数种方法来绕过这些抗生长信号也就不足为奇了。 视网膜母细胞瘤途径的破坏会释放 E2F 转录因子以促进细胞分裂，从而使细胞对通常控制此过程的抗生长信号不敏感。
抗生长信号
那么这些抗生长信号是什么？ 可能是文献记载最充分的是信号分子 TGF-β。 回想一下前一段，磷酸化的视网膜母细胞瘤蛋白处于非活动状态，这会“解除”细胞周期的制动。 TGF-β 有许多不同的机制来阻止视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化（即阻止制动的解除）。 因此，TGF-β 的存在会阻止细胞周期的进展。 毫不奇怪，许多癌症都以这种途径为破坏目标。 一些癌细胞通过在其细胞表面产生较少的 TGF-β 受体而完全停止对 TGF-β 的反应。 其他癌症会产生对 TGF-β 的存在没有反应的突变受体。 一些癌症会去除对 TGF-β 做出反应的下游蛋白质。 在许多晚期肿瘤中，TGF-β 不再充当抗生长信号，而是激活一种称为上皮间质转化 (EMT) 的细胞程序，这会赋予癌细胞干细胞样能力，这对癌症患者来说是非常坏的消息。 最后，视网膜母细胞瘤蛋白本身（此途径的最终目标）可以通过其基因的突变而丢失。 有趣的是，某些促癌蛋白（癌蛋白）也可以阻止视网膜母细胞瘤蛋白的功能。 例如，人乳头瘤病毒会产生一种称为 E7 的蛋白质，它会与视网膜母细胞瘤蛋白结合并使其失活。
最终结果是，通过视网膜母细胞瘤蛋白（Retinoblastoma protein）传递到细胞周期的抗生长信号，在大多数人类癌症中，以某种方式被破坏。视网膜母细胞瘤通路存在缺陷的癌细胞，缺少了细胞周期进程中一个关键的“守门人”的服务；视网膜母细胞瘤守门人的缺失，允许持续的细胞分裂。因此，对反生长信号的不敏感代表了我们细胞中硬连线的一个抗癌防御机制的关键突破。
下次见……“逃避细胞凋亡”