本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
年轻的夫妇期待地看着我，我再次阅读了羊水穿刺报告，试图决定该告诉他们什么。
“15周的超声波检查看起来不错，”我拖延着，试图先说好消息。
“那羊水穿刺呢？”
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“嗯，有些不寻常。是Y染色体。它的一部分似乎被翻转了。我们称之为倒位。这有点像高速公路上的出口被调转了方向，”我解释道。
这对夫妇面面相觑，困惑地看着我，然后他伸手握住了她的手。
“那是什么意思？”他们都问道。
我真的说不出来。在那个时候，20世纪90年代中期，我们对Y染色体的了解仅限于它的大小，它在决定性别中的作用，以及一些无法生育的男性缺失了它的一部分。我们还不知道Y染色体DNA的排列方式就像一面镜子大厅，充满了反向重复序列。（有关男性发育不良的染色体的简史，请参阅“Y染色体之妒”。
“可能没什么意思。第一步是看看你，戴夫，是否也有这种情况。如果你有，我们就知道它没有危险，因为你应该是正常的。”戴夫笑了。
我怀疑他是否患有Y染色体异常，因为他在生育方面显然没有问题。
但劳里比我先一步想到。“如果戴夫的Y染色体是正常的呢？那又怎样？”
确实如此。我犹豫了一下。“我可以查阅文献，看看是否有人报告过染色体翻转位置附近的疾病基因。但是我们的可视化技术还不够好，无法确定可能涉及哪些基因。”这是一种轻描淡写的说法。
这对夫妇离开时感到沮丧。戴夫抽了血，制作了核型图（染色体图），果不其然，他的Y染色体与他未来的儿子一样被倒转了。男孩很好。
几个月后，我为另一对夫妇提供咨询，他们的羊水穿刺显示存在倒位。和劳里一样，这位女性接受羊水穿刺是因为她“高龄产妇”——35岁——因此统计上更有可能生出染色体异常的胎儿。
但与之前的案例不同，这对夫妇的胎儿发生了常染色体倒位，常染色体是一种大的、基因密集的非性染色体。这意味着父母中的任何一方都可能遗传了它——或者染色体可能在卵子或精子中新发生了翻转。
实验室尽力定位了染色体上DNA分子发生翻转的区域，但我知道一个区域可能包含几十个基因——这是基因组测序之前的时代。所以我收集了这些区域突变的报告，知道这些信息过于粗糙，除了增加焦虑水平之外，做不了太多事情。
“如果我们两人都没有倒位，那会怎么样？”我的病人问道。
“让我们希望你们其中一人有。但如果没有，根据其他案例，存在相关健康问题的风险约为11%。”
“什么？我们以为产前诊断会给出答案！‘诊断’不就是这个意思吗？”
和戴夫一样，这对夫妇也检查了他们的染色体。但与他和劳里的情况不同，他们的倒位是“新发”的。父母双方都没有。我们会用超声波观察妊娠情况，但我们只是不知道会发生什么。剩下的妊娠期充满压力，但那个婴儿也安然无恙。
这两个真实的案例具有预言性，因为即使在后基因组时代的所有新工具的帮助下，今天的遗传不确定性仍然是一个问题。
“遗传咨询师每天都面临着不确定性。我们看到嵌合体、平衡的新发易位、倒位、标记染色体……所有这些的频率约为1%，”医学博士罗纳德·瓦普纳告诉我。他是哥伦比亚大学母胎医学科主任，也是本周《新英格兰医学杂志》发表的3篇论文中的2篇的合著者。
微阵列和核型分析——目前我们需要两者。
我敢打赌，瓦普纳博士的两篇论文——第一篇和第二篇——将会登上新闻头条。它们有最多的数据，并涉及常见的疾病——自闭症、发育迟缓、智力障碍和死产。这两篇论文使用染色体微阵列（CMA）检测来查找拷贝数变异（CNV）——它们是缺失的DNA序列或额外的拷贝，太小而无法在传统的染色体图上显示。
“常规核型分析提供关于自闭症的信息很少，并且正常的结果对担心的家庭几乎没有安慰。CMA不能排除自闭症，但它可以检测到几种已知的原因，”吉辛格健康系统基因组医学研究所政策与教育主任、理学硕士、CGC安迪·福西特解释道。他正在与瓦普纳博士合作进行数据分析。
但《新英格兰医学杂志》上的第三份报告，其中一个关键案例引起了我的注意，因为它让我想起了我很久以前的倒位患者。
“通过产前样本的全基因组测序进行临床诊断”使用了一种加速的全基因组测序方法来检测微阵列无法检测到的东西，因为“重排”——倒位和称为易位的染色体交换——是平衡的。它们不会改变短DNA序列的数量，而这是CMA的目标。
这项来自布莱根妇女医院辛西娅·莫顿博士实验室的研究，她是细胞遗传学主任，使用基因组测序来精确定义易位断裂点处发生的错误。
如果倒位就像翻转一系列高速公路出口，那么易位就像将半个新泽西州与半个蒙大拿州交换。就像一张带有新边界的地图一样，移动染色体的部分会产生通常不相邻的DNA序列——这就是基因组测序能够检测到而微阵列无法检测到的东西。有时新的边界不会伤害任何人，但有时它们会破坏一些重要的东西——无论是在地理类比中还是在基因组中。
《新英格兰医学杂志》第三份报告中的主要案例涉及CHARGE综合征。这是几个严重问题的首字母缩写。在怀孕期间的超声波检查中首先显示出来的是“H”，代表心脏。这就是莫顿博士实验室的研究员泽赫拉·奥杜鲁博士所注意到的。（“我只是一个博士后”是她几周前在人类遗传学美国学会会议上向我介绍自己的方式）。
“在19周时，胎儿成像显示严重的心脏缺陷，”奥杜鲁博士告诉我。到30周时，上唇突出，到33周时，胎儿漂浮在大量的羊水中。此外，头部和胃部太小，四肢呈奇怪的姿势，这在某些综合征中可见。
准妈妈继续膨胀，当医生取出两夸脱液体时，胎儿细胞被送去做核型分析。结果显示6号染色体的一个副本与8号染色体交换了部分。新泽西州和蒙大拿州。微阵列检测结果正常。然后，研究人员对从羊水中保存的其他细胞进行了胎儿基因组测序。
又过了几个星期才检查了父母的染色体，那时，婴儿已经出生，并因患有全面的 CHARGE 综合征而病危。他在出生后的第十天被撤下生命维持系统。（详见Medscape 医学新闻）。
如果父母知道全部问题，他们是否应该终止妊娠？这只是他们的问题。但是，如果通过绒毛膜绒毛取样和超声波检查发现心脏缺陷，更早地检测到平衡易位，并进行了基因组测序以确定精确的突变（在一种称为 CHD7 的基因中），他们就可以做出选择。他们可以选择终止妊娠，或者医疗团队可以准备好处理更严重的情况，奥杜鲁博士说。
基因组测序将占上风
遗传诊断领域似乎正在进行一场地盘争夺战。
宣布微阵列论文的新闻稿引用了一位研究人员的话：“根据我们的发现，我们认为微阵列将并且应该取代核型分析，成为评估胎儿染色体异常的标准。”但微阵列会遗漏患有 CHARGE 的婴儿。
也许我们不应该急于宣布一种诊断技术过时。
我认为最古老的技术之一仍然是最能说明问题的：超声波。第三份《新英格兰医学杂志》论文中的图 1 显示了胎儿的面部和缩小的右心室。在我的两个倒位家庭中，超声波检查都是正常的。
本周《新英格兰医学杂志》上的文章和社论显示，围绕出生的技术（产前、死产和儿科）如何相互补充以获得相同的信息。它们围绕着房间里的大象跳舞：如何处理这些信息，因为这是一个个人选择，超出了医学杂志的范围。
莫顿博士勇敢地公开概述了滑坡。“如果你要对新生儿进行基因组测序，那么提前20周做有什么区别呢？区别在于你可以决定你不想继续妊娠。但分析基本上是相同的。”
是的，背景很重要。在怀孕期间获知存在某种DNA序列可能导致选择堕胎，在临近出生时可以指导治疗，在儿童时期可以完善诊断。
如果这些信息意味着某些具体内容，那么基因检测可以帮助患者做出决定，但通常情况下，它并没有。事实上，这些旅程往往会因不确定性而带来强烈的焦虑——一位研究人员称之为“有毒的知识”。正如我无法告诉我的倒位患者他们的胎儿翻转的染色体是否会造成伤害一样，如今，准父母们也只能拿着一份实验室报告，上面写着发现了一个“临床意义不确定的变异”，而束手无策。
但遗传确定性是不可能的，瓦普纳博士警告说，我也同意。即使我们知道每个人的基因组序列，我们也需要很长时间（如果真的有的话）才能知道我们所有的基因是如何相互作用的。
现在，当我们以越来越快的速度了解我们的遗传自我，但同时发现更多不确定性时，前线的科学家和医生可以通过不超越他们在获取信息方面的作用来生存。
瓦普纳博士说：“尽早获得微阵列信息是有充分理由的。我们甚至不建议将大量此类信息用于终止妊娠。一些疾病将是可以治疗的，甚至可能在子宫内就可以治疗。我们将发现不同的基因和CNV导致死产、先天性问题和流产。不仅会有临床意义不确定的变异，而且会有大量有益的信息可以帮助父母，并可以帮助我们了解哪些基因参与了发育。”
莫顿博士的研究小组将对新生儿基因组进行测序，以解决两个可操作的问题：先天性心脏病（如患有 CHARGE 的婴儿）和耳聋。
大约 80% 听力筛查未通过的新生儿都是因为耳道堵塞——胎脂（那种在电影或电视中分娩的婴儿身上永远看不到的，像奶酪一样的粘稠物）或羊水，就像一个在泳池里待太久的孩子一样。 找到，或没找到，一个基因原因——例如连接蛋白基因的突变——可以给许多家庭带来安慰。
但是为什么要等到出生呢？ “你可以想象在未来，我们不会等到婴儿出生才进行测序——它将成为产前评估的一部分，”莫顿博士说，再次回到房间里的大象（指显而易见但被忽略的问题）。
是否以及何时部署这些妊娠和幼儿期的基因诊断工具的挑战将会消失。很快。因为我们已经可以对胎儿的基因组进行测序了（请参阅我在 我的博客文章 中的相关内容）。
事实上，可能在 10 年内，许多诊断评估将从快速查看基因组开始。我们准备好了吗？
本周的《新英格兰医学杂志》提出的问题表明，在那发生之前，我们有很多需要思考的事情。