本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
在 7 月 21 日星期天早上，我面对的是来自患有莱伯先天性黑矇（LCA）的家庭的人们，这是一种由至少 18 个基因中的任何一个发生突变引起的遗传性失明。这是视网膜研究基金会两年一次的 LCA 家庭会议的最后一次会议，我来这里是为了讨论基因治疗的历史。但我很快就跳过了这个话题，因为未来更加引人入胜。
在进行了为期一天的科学更新之后，那天房间里弥漫着兴奋的气氛，不仅仅是因为那些带着年幼孩子的家庭很快就要去参观芝麻街世界和费城的景点。
詹妮弗和特洛伊·史蒂文斯体现了这种希望。两年前，在这次会议上，他们得知研究人员未能找到他们蹒跚学步的孩子加文失明背后的突变。现在他们知道了他们基因的名称：NMNAT1。我稍后会回到他们的故事。
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2010 年会议的明星是 10 岁的科里·哈斯和一只精力充沛的小牧羊犬，他们都通过基因治疗治愈了 LCA。本周末的明星是新的项目和技术，这些技术将使其他家庭也能加入科里的行列，而不仅仅是那些患有失明的人。
美国罕见病群体集体与其名称不符：至少有 3000 万人患有 7000 多种疾病，其中许多疾病非常罕见，以至于它们徘徊在大型制药公司的雷达之下。但也许不会持续太久，这要归功于以下最近值得欢呼的理由
#1：基因治疗即将获得批准
7 月 20 日，欧洲药品管理局（EMA）宣布即将在西方世界首次批准基因治疗。
这是针对脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）。这种酶通常会分解叫做乳糜微粒的微小甘油三酯包裹的球体，而它的缺失会导致非常痛苦的胰腺炎发作，可能会致命。LPLD 是一种超罕见的疾病，每百万人口中有 1-2 人患病。唯一的治疗方法是极低脂肪的饮食，大多数患者都无法坚持下去。
这种基因疗法 Glybera 包括腺相关病毒 1 型，它在一天内将过度活跃的 LPL 基因变体注射到腿部肌肉中。但没有多少人接受过这种治疗。
蒙特利尔大学医学教授、医学博士丹尼尔·高德特领导的研究团队，以及来自阿姆斯特丹分子疗法公司（最近被私人持有的 UniQure 公司取代）的同事，报告了对 14 名接受 1000 亿到 1 万亿病毒的成年患者的两年随访。根据对成功的评估方式，它似乎有效。
“甘油三酯下降了，但在 60 天后又趋于上升。主要终点失败了，但次要终点是反复发作的胰腺炎——他们发现胰腺炎发作在统计学上显著减少，或接近显著减少，”宾夕法尼亚大学人类基因治疗主编、病理学和实验室医学教授詹姆斯·威尔逊医学博士解释说，他开发了该载体。跟踪更多患者（尚未发表的工作）可能促使 EMA 的人用药品委员会在三次拒绝后最终建议批准。
该委员会的代理主席托马斯·萨蒙森医学博士指出，新的数据以及限制该基因疗法仅用于病情最严重的患者正在推动该疗法向前发展。“我们评估 Glybera 的益处和风险的既定方法受到了病情极端罕见以及数据不确定性的挑战。”
对于额外的研究，研究人员观察了血液中乳糜微粒的情况，发现甘油三酯水平会波动，这与稳定变化的假设相反。这意味着正在发生一些事情，这可能解释疼痛发作的减少——这是一个非常真实的衡量标准。宾夕法尼亚大学 LCA2 临床试验的负责人之一、医学博士让·贝内特总结说，“这对整个基因转移领域来说是一个巨大的信任票。”
威尔逊博士同意。他说，影响不会在 FDA，那里的科学家会根据数据做出决定，而是在大型制药公司投资基因疗法的意愿上。尽管最近取得了成功——LCA2、血友病、肾上腺脑白质营养不良——但由于缺乏批准，制药行业一直对资助基因疗法犹豫不决。“所谓的监管不确定性一直是最大的问题，如果没有先例，他们可以继续说不。生物制药对超罕见病不感兴趣。但我感觉我们会看到一些活动，”他补充道。
#2：为停滞的药物寻找新用途
到 8 月 14 日，研究人员可以向美国国家推进转化科学中心（NCATS）提交申请前申请，以申请现有分子发现新治疗用途计划。这个想法简单而又出色：将公司货架上滞留的化合物与具有新发现机制的疾病相匹配。此类候选药物已通过初始安全性测试，但因商业原因（例如市场太小）或因为它们没有治疗其预期的疾病而被放弃。
自 6 月宣布以来，已有八家行业领导者签约，提供最初的 58 种化合物以寻找新的治疗用途。这种需求令人信服：在 4500 多种具有新近揭示机制的疾病中，只有大约 250 种有治疗方法。“如果通过这项工作资助的研究人员可以证明这些化合物的新用途，他们可以大大减少将治疗方法带给有需要的患者所需的时间，”NCATS 代理副主任凯西·L·哈德逊博士说。
每个人都赢了。
#3：加快 FDA 批准
7 月 9 日，奥巴马总统签署了《FDA 安全与创新法案》，该法案更新了 1983 年的《孤儿药法案》。这项新法律在未来 5 年内提供 60 亿美元，以协助该机构评估新药和医疗器械。该法案将加快获得新疗法和开发特别有希望的疗法的速度，人道主义使用器械计划将针对治疗罕见疾病的器械，优先考虑儿童疾病。 “迫切需要治疗方法，因为大多数疾病都很严重，许多危及生命，而且大约三分之二的患者是儿童，”美国国家罕见病组织（NORD）总裁兼首席执行官彼得·L·索尔顿斯托尔说，该组织在制定这两项法案中发挥了关键作用。
这项法案对于像 8 岁的汉娜·萨姆斯这样的人来说可能是一根救命稻草，她是世界上已知患有巨轴突神经病变的 54 人之一。她将参与的基因治疗试验正接近 1 期，但赞助非营利组织汉娜的希望基金即将耗尽资金。
#4：简化保险获取
当最高法院于 6 月 28 日维持《平价医疗法案》时，我浏览了来自各个罕见病组织的欣慰声明。多亏了 ACA，像汉娜·萨姆斯和加文·史蒂文斯这样的孩子不会因为他们既往的疾病而受到惩罚，也不会面临年度或终身保险上限。
#5：识别疾病基因
当单基因测试无法识别突变时，外显子组测序可以识别突变。该策略对个体（通常是幼儿）的人类基因组的蛋白质编码部分进行测序，这些个体的综合征未能得到识别，搜索父母静默传递的突变，这些突变的功能可以解释症状。一旦知道这一点，研究人员就可以开发新的治疗方法，或重新利用现有的治疗方法。
新的外显子组衍生发现几乎每周都有报道，其中一些在技术论文发表之前就出现在媒体上。例如，最近发布的一篇关于名叫玛雅的 4 岁女孩患有神经疾病的新闻稿，以感人的故事和赞誉的方式进入了许多新闻报道和博客。然而，没有人提及基因或其精确功能——这是我最感兴趣的部分。
与不完整的玛雅故事相反，当俄勒冈州波特兰市凯西眼科研究所分子诊断实验室主任约翰·蒋博士告诉我，他在这个失明男孩的外显子组中近 2500 个基因变异中发现了加文·史蒂文斯的突变时，他要求我不要报道此事。那是 8 个月前的事了——在四个研究小组之间的地盘争夺之后，该突变在当前《自然遗传学》的四篇论文中揭晓。
加文的父母在两年前的视网膜研究基金会会议上听说了蒋博士，当时詹妮弗在得知单基因测试无法解释他们儿子的失明后，心烦意乱地给他打了电话。蒋博士将自己的技能描述为“我做脏活，我找到突变”，在现有测试徒劳但代价高昂地探测了最常见基因中最常见的部分后，他帮助了几个家庭。蒋博士首先开发了更大的基因测试面板，当这些面板仍然无法识别某些家庭的突变时，他悄悄地将他们的 DNA 送到北京基因组研究所进行全外显子组测序。
既然在美国外显子测序已实现商业化，蒋医生提醒说，它仍然不能帮助所有家庭，并且在考虑分析时，费用可能会大大超过常被提及的1000美元。他建议说：“我只会把它作为所有已知基因都被排除后的最后手段。”
尾声
在上周末的视网膜研究会议上，我看到詹妮弗和特洛伊容光焕发，当时波士顿眼基因组研究所所长、其中一篇《自然遗传学》论文的合著者埃里克·皮尔斯医学博士正在谈论他们的突变。该基因的发现，它影响细胞能量（NAD合成），是基因治疗的起点，而且这个特殊的候选基因是一个很好的靶点。“该基因很小，编码一种酶，”皮尔斯博士说。
第二天，当我的关于基因治疗历史的演讲结束时，我审视了我的听众。两位拄着拐杖的年轻女性坐在前排。几排后面坐着同样拄着拐杖的凯伦·波拉科斯，我之前和她聊过。
凯伦患有柯里氏病，LCA2，但63岁的她在两年前被认为年纪太大，不适合参加基因治疗临床试验。但是情况发生了变化，她在会上了解到，她可能符合即将到来的3期试验的资格。凯伦在她的阴影世界里度过了充实的一生，几乎不记得自己什么时候能看得更清楚，现在她正在思考再次看到光明会是什么样子。
当我收拾东西时，我惊叹于房间里的人们脸上散发出的希望，无论是视力正常还是不正常的人。我想，这就是科学的最高境界。这就是一切的意义所在，分子、小鼠、破译自然的机制：帮助人类。