本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
就在上周，我提到礼来公司作为其重磅药物批准的条件，被要求进行希格瑞思的上市后研究。昨天，礼来公司意外宣布将希格瑞思撤出市场。这并非由于不良事件或副作用，而是完全由于这样一项上市后研究的结果。
希格瑞思，通用名为重组激活蛋白C或活化 Drotrecogin alfa，于 2001 年获得 FDA 批准（以平票通过），并于 2002 年获得欧洲药品管理局批准，用于治疗严重脓毒症。
希格瑞思不是抗生素。它是一种抗凝血剂，类似于人体自身的激活蛋白C。许多脓毒症治疗方案背后的理论是，脓毒症患者的终末器官损伤很大程度上是由于微小的血栓，而实验性药物可以预防这种组织损伤。具体的行动部位仍不清楚。奇怪的是，在晚期脓毒症中，弥散性血管内凝血 (DIC) 的可怕并发症是出血，因为正常凝血所需的蛋白质被消耗殆尽。然而，抗凝血剂似乎对治疗脓毒症有益。正如您可能预料到的，出血是希格瑞思的主要副作用。
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希格瑞思的每个疗程费用约为 8,000 美元。对于礼来公司来说，一个意外的收获是，医疗保险和医疗补助服务中心 (CMS) 批准希格瑞思“作为第一个也是唯一一个被授予新技术地位的医疗产品，因为它为患有危及生命的严重脓毒症的医疗保险患者提供了实质性的治疗改善，”为医院提供该药物的报销。数学模型显示 希格瑞思具有成本效益——但仅适用于病情非常严重的年轻患者（定义为 APACHE II 疾病严重程度评分 > 25）。然而，“当考虑 FDA 对有效性的估计时，治疗 APACHE II 评分 24 或更低的患者的成本效益提高到每获得一年寿命 575,054 美元。” 您可以随意摆弄数字，这真是太神奇了。
希格瑞思的使用仅适用于患有严重脓毒症和两个器官系统衰竭的患者——因此患者的预期死亡率约为 40%。
在第一项希格瑞思研究“PROWESS”中，发现死亡率略有下降，尤其是在病情较重的患者中。有出血风险是其使用的主要禁忌症。随后的研究并未证实相同的益处幅度，促使对脓毒性休克中的希格瑞思进行上市后研究。由于“PROWESS-SHOCK”研究表明希格瑞思未达到预期的 28 天全因死亡率降低，礼来公司停止了其旗舰药物的生产。
背景
“脓毒症”描述了一种沿严重程度谱发展的综合征
脓毒症综合征的定义非常明确，包括已记录的感染加上两个全身炎症反应综合征 (SIRS) 的异常迹象
体温 >38.5ºC 或 <35ºC
心率 >90 次/分钟
呼吸频率 >20 次/分钟或 PaCO2 <32 mmHg
WBC >12,000 个细胞/mm3，<4000 个细胞/mm3，或 >10% 未成熟（杆状）细胞
SIRS 不仅见于感染，也常见于外伤和胰腺炎。
严重脓毒症更糟，还需要器官功能障碍的存在
皮肤出现花斑
毛细血管再充盈需要三秒或更长时间
尿量 <0.5 mL/kg 至少一小时，或肾脏替代疗法
乳酸 >2 mmol/L
精神状态突变
脑电图 (EEG) 异常结果
血小板计数 <100,000 个血小板/mL
弥散性血管内凝血
急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)
心脏功能障碍（即，左心室收缩功能障碍），由超声心动图或直接测量心指数定义
进一步发展为脓毒性休克，除了液体复苏外，还需要血压不足或需要升压药，即支持血压的药物。脓毒症的预测死亡率很高，“从 SIRS、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克，死亡率呈阶梯式增加：分别为 7%、16%、20% 和 46%。”
为什么要关心？脓毒性休克的面孔
视角
在 1995 年至 2005 年间，我作为我所在机构的主要研究者参与了许多主要的脓毒症方案研究——辉瑞、 Knoll、诺华、 Chiron 和礼来公司的研究。
如上所述，每项试验都有严格的患者参与纳入和排除标准。此外，患者必须在入院后 24-48 小时内被识别并开始使用研究药物。由于标准非常苛刻，每个中心每月的目标入组人数为一到两名患者，或大约 18-24 个月才能累积到所需的患者人数。
而且这些脓毒症试验均未显示与标准护理相结合的安慰剂相比，研究药物的使用具有统计学上可证明的益处。具有讽刺意味的是，部分原因似乎是这些失败是由于每项试验的入组速度缓慢。似乎在入组期间支持性护理的进步导致患者病情得到足够的改善，从而消除了活性研究药物组和安慰剂组之间任何明显的差异。在我的医院，正如预期的那样，我们从这个特定患者群体的 40% 死亡率开始。然而，我们的死亡率迅速降至 ~10%——不是因为这些药物中的任何一种有效，甚至在某些时期也不是因为其他重大进展，而是因为我们的支持性护理得到了改善。（事实上，一项研究的医疗主管表示，如果他之前知道我们的死亡率如此之低，他将不会将我们的中心纳入研究，因为这会歪曲他们的数据，并且在统计学上不可能显示出对他们药物的反应）。我们在谱系中更早地识别出脓毒症患者，并对他们进行了更积极的治疗，在许多情况下预防了终末器官损伤，例如肾功能衰竭。但是，我们都期望有些患者会死亡，但他们没有死亡，我们认为这是药物的结果。
礼来公司受到了指责——我相信这是理所当然的——因为它令人难以置信的激进和成功的营销活动以及将其自身融入实践指南。他们提供了一笔“180 万美元的赠款，用于成立重症监护中价值观、伦理和配给 (VERICC) 工作组，据称是为了解决重症监护病房配给引起的伦理问题。最后，成立了幸存脓毒症运动，理论上是为了提高人们对严重脓毒症的认识，并推动制定治疗指南。” 关注配给的策略导致他们与生物伦理学家和院士合作，利用他们作为关键意见领袖来激发人们对其药物的热情。
FDA 和上市后研究
FDA 有权要求将上市后研究作为药物批准的条件。这通常适用于获得加速批准的药物，正如危及生命的适应症的药物通常所做的那样。这也发生在基于替代终点（如 HIV 药物（例如，CD4 计数升高，反映免疫力提高）而不是已证实的生存率）获得批准的疗法中。根据监察长办公室的数据，从 1990 年到 2004 年，“获得批准的新药申请中有 48%...至少涉及一项上市后研究承诺。” 然而，这种权力并没有牙齿，因为 FDA 没有相应的能力来惩罚未能完成商定研究的制药公司赞助商。在 2006 年的一份相当严厉的报告中，OIG 指出，即使赞助商提交了报告，它们也经常未经 FDA 验证，FDA 声称它缺乏足够的资源来提供这种监督。在 2009 年的指导草案中，FDA 被授予对违规行为处以适度经济处罚的权力。
上市后药物研究对于老年患者也至关重要，老年患者通常被排除在 1-3 期临床试验之外，因此在该药物获得 FDA 批准之前，该人群的真实世界经验很少。
上市后药物撤回有时是由于不良事件或安全问题；希格瑞思因缺乏疗效而被撤回相当不寻常。另一个备受瞩目的案例是阿瓦斯汀，FDA 和 EMEA 都希望限制其使用，同样是由于在改善某些癌症的生存率方面缺乏疗效。
有时，只有剂量建议被更改，例如干扰素 alfa-2b 的情况，最初建议用于治疗丙型肝炎的六个月疗程。随后，十二个月的疗程被证明更有效。
由于在批准后发现了严重的副作用，许多药物已被撤回。正如上一篇文章中关于试验阶段的解释，大多数研究中参与的患者人数不足以检测到仅偶尔发生的严重副作用。因此，在药物广泛使用后，可能会发现严重问题，然后该药物将被撤回或受到严格限制。例如沙利度胺、替马沙星 (Omniflox) 和抗糖尿病药物曲格列酮 (Rezulin)。
经验教训
这里有一些重要的教训。首先，上市后研究具有价值，FDA 应更严格地执行其对上市后研究的要求，作为药物批准的条件。临床试验仅涉及少量患者，通常在受控（而非真实世界）条件下进行；重要的是在更广泛的人群中，尤其是在更真实的世界条件下（例如，服用多种药物的老年患者）测试药物的疗效和安全性。
其次，也是令人严重关切的是，正如一些医生指出的那样，这进一步打击了对开发脓毒症治疗方法感兴趣的制药公司。试验成本极高且劳动密集。而且，对于抗生素而言，成功的脓毒症药物只会短期使用，因此不太可能像另一种“me-too”生活方式药物或慢性病药物那样有利可图。
因此，上市后研究形成了一种“进退两难”或“第 22 条军规”的情况。一方面，它们对于发现不经常发生的副作用是必要的，但另一方面，它们对相关的制药赞助商以及对严重但短暂的疾病的未来研究构成巨大风险。