本文发表在《大众科学》的前博客网络中，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
您为了帮助诊断一系列令人困惑的症状而进行了基因组或外显子组（蛋白质编码部分）测序，结果发现了一些完全不相关且出乎意料的东西——所谓的“意外发现”。
当然，惊喜在医学中并不新鲜。“意外发现”一词来自“意外瘤”，该词于1995年被创造出来，用来描述在扫描检查其他疾病时发现的肾上腺肿瘤。我也有一个——我的阑尾CT扫描显示我的肝脏有多囊。一个朋友的情况更糟糕。她自愿参加一项阿尔茨海默病影像试验作为对照组，结果她的扫描显示有两个脑动脉瘤！
遗传学家长期以来一直预计临床（外显子组或基因组）测序会产生大量的意外发现。来自贝勒医学院、NHGRI和其他机构的研究人员在去年秋天的美国人类遗传学会年会上描述了几个案例。我最喜欢的案例是：
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- 一个男孩为了更好地诊断发育迟缓、智力障碍和癫痫综合征而进行了基因组测序。研究人员发现了马凡综合征的主动脉减弱，给男孩使用了临床试验中的一种再利用药物，现在他情况良好。
- 一个家庭中有多名成员进行基因组测序以评估心脏病，结果发现他们的“书写痉挛”是肌阵挛肌张力障碍，一种神经肌肉疾病。
- 一名男子在一项研究动脉粥样硬化的研究中进行了基因组测序，得知他有一个耳聋突变。尽管他声称听力正常，但进一步的测试表明他确实听力有问题——他长期以来适应得太好了，以至于他不知道自己失去了一种感觉。
为了给临床医生提供披露医疗意外发现的指导，美国医学遗传学和基因组学学院于3月21日发布了备受期待的建议，以启动年会。
最重要的几点在27页文件的末尾，特别是需要测试的疾病表格。虽然报告非常清楚，但随附的新闻稿使用了一些模糊的定义，这些定义在简化遗传学时经常出现。从遗传咨询和编写教科书的经验来看，我知道某些术语的误用会造成混淆。（例如用“遗传密码”代替“DNA序列”，以及将“携带者”代替“症状前”，而传统的“携带者”是指具有一个隐性等位基因，没有相应的疾病或性状的人。）汇总新闻稿的新闻聚合器可能会忽略这些细微之处。
因此，这里有我从报告中提取的12个要点。
1. 进行临床测序的实验室应测试57个基因中经过充分研究的突变，这些突变会导致或理论上可能导致疾病。这些突变相当常见，尽管在罕见疾病中如此——我仅在本周就遇到了3名患者。大多数是“可操作的”，有些甚至是救命的。例如，某些心脏病和恶性高热症会导致一个人在服用某种药物时突然死亡，这是第一个（也是最后一个）症状。这是一件好事要知道。
2. 从患者的角度来看，这57个基因的列表并不真正意味着57种疾病。肿瘤/癌症综合征占57个中的25个，心血管问题占23个，而七个基因中的突变会导致马凡综合征和相关综合征。加上两个单独的疾病（一种埃勒斯-当洛斯综合征和恶性高热症），这个列表对患者来说可以简化为5个。
3. 在进行临床测序的人中，预计有1-2%的人会携带57种突变中的一种。从技术上讲，这些不是意外发现，因为它们不是像我的囊性肝脏那样偶然发现的——实验室正在寻找它们。但这没关系。只是语义上的问题。
4. 我们不知道这57种变异在为了评估症状而进行临床测序的家庭中可能会导致疾病，是否也会在其他人中导致疾病。由于其他基因和环境的影响，在一个人中导致疾病的突变可能不会在另一个人中导致疾病。
5. 临床测序不是某些直接面向消费者（DTC）公司提供的测试类型。目前，例如，23andMe的99美元测试针对247种疾病和性状，包括基于症状、家族史或新生儿筛查的诊断工作流程中已经包含的携带者测试；以及基于可能或可能无法预测送检者任何情况的遗传标记（SNP）模式的风险，原因是送检者和测试所依据的研究之间存在人口差异。DTC测试在其目前的形态中是提供信息的，而不是诊断性的。
6. 患者及其家人将无法“选择不”了解这57种重要信息，除非他们拒绝临床测序。“警示义务”胜过患者自主权。
7. 孩子们也算在内，这与先例相反。亨廷顿舞蹈症在这里设定了模式——通常不对18岁以下患有受影响父母的人进行测试，以查看他们是否会在20年后患上HD，因为没有治疗方法。但对于临床测序指南，告知父母甚至孩子是可以的，因为许多疾病可以通过生活方式的选择来预防、治疗或降低风险，即使像癌症这样的疾病可能在很多年后才会开始。
8. 阴性结果并不能保证健康。我想到了布鲁斯·斯普林斯汀的《57个频道（什么都没有）》。在57项测试中一无所获并不意味着您健康或将保持健康。例如，BRCA基因正常的人仍然可能因为其他基因出错而患上乳腺癌。而且测序无法发现缺失、额外或移动的DNA；不寻常的突变；或潜伏在测序覆盖率较低的基因组区域中的突变。（请参阅“产前测试之战”）
9. 遗传咨询。临床医生应在测试之前和之后提供遗传咨询或转诊。为了提供帮助，ACMG很快将发布临床测序的知情同意指南。但是，受训医生在遗传学和基因组学方面仍然接受的培训很少。
10. 基因检测和测序正朝着碰撞的方向发展，来自患者的突变数据库正向健康人群向DTC公司发送样本的快速增长数据库靠拢。（23andMe预计到年底将收到一百万份样本。）但我认为，这种融合将对每个人都有好处。有了所有这些数据，几年后我们将知道人类基因组中逐点的变异实际上意味着什么。
11. 价格正在推动临床测序。进行整个外显子组测序比测序一个“大块头”基因及其所有已知突变已经更便宜了。
如果亚马逊以一本书的价格向您提供十二本书，您会接受吗？
12. 最后，在建议的末尾出现了一些有趣的术语，这些术语捕捉到了我长期以来注意到的，对测序及其爱好者持更加犹豫态度的人们之间的脱节：“遗传经验主义者”与“遗传自由主义者”。
我一直是经验主义者，反对在信息可能含糊不清时进行基因检测，因为我们还不够了解。洛克菲勒大学的 Yuval Itan 和同事在本周的《美国国家科学院院刊》上发表的一份报告中，在提供这种所需的背景方面迈出了重要一步。他们引入了人类基因连接组，这是一种计算方式，可以梳理基因与基因之间的相互作用，这对于理解基因组信息至关重要。一个基因的突变是否可以防止另一个基因突变？想象一下，在研究人员发现您也有保护性变异之前，您发现自己患阿尔茨海默病的风险增加了3倍？
我仍然担心对检测采取过于随意的态度——例如敦促人们在圣诞节赠送唾液试剂盒——可能会产生像伍迪·艾伦一样的疑病症患者群体，他们会过度利用医疗保健系统并进行太多并非没有风险的测试。其他人会受到虚假的安慰。
我们遗传经验主义者希望有证据表明检测结果是有益的，即“不会造成伤害”。对于所有基因检测，这一点仍然未知。
相反，“遗传自由主义者”认为每个人都有权了解一切。从对我博客文章的回应、23andMe网站上的证词，以及人们进行外显子组/基因组测序的流行文章和书籍来看，遗传自由主义者似乎远远多于遗传经验主义者。或者至少他们更愿意发声。
关于临床DNA测序的新指南为处理我们的基因组告诉我们的信息提供了一个起点，首先侧重于我们可以采取行动的启示，在训练有素的医疗专业人员的照料下进行。因此，当像宿舍冰箱大小的设备在普通内科医生的办公室里对患者的DNA进行测序并输出风险、诊断和建议的行动方案时，我们将能够充分利用我们基因组中的信息。