本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
研究表明，智力来源于神经元以外的脑细胞
一个神经科学家团队将人类脑细胞移植到小鼠的大脑中，发现这些啮齿动物的学习和记忆能力远远超过了普通小鼠。值得注意的是，移植的细胞不是神经元，而是称为神经胶质细胞的脑细胞类型，它们无法进行电信号传递。新的发现表明，大脑中的信息处理不仅仅局限于神经元之间的电信号传递机制。
这些实验的动机是为了了解神经胶质细胞的功能，并测试一个引人入胜的可能性，即非电性脑细胞可能有助于信息处理、认知能力，甚至可能有助于人类大脑无与伦比的认知能力，这种能力远远超过其他任何动物。
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当前关于大脑如何在细胞水平上运作的思考，基于一个多世纪前由伟大的西班牙神经解剖学家和诺贝尔奖获得者拉蒙·伊·卡哈尔建立的基础，他提出了“神经元学说”。该学说指出，神经系统中所有的信息处理和传输都是通过神经元中以单方向传递的电信号进行的，通过神经元树突上的突触进入，然后以高速电脉冲的形式通过神经元的线状轴突传出，刺激电路中的下一个神经元，通过称为突触的紧密接触点进行传递。关于大脑如何接收感觉输入、执行计算分析、产生思想、情感和行为的所有思考，都基于神经元学说。
缺乏神经元任何典型特征（树突、突触或轴突）的神经胶质细胞可能有助于信息处理和认知的可能性，远远超出了传统思维。神经胶质细胞被认为是物理和生理上支持神经元，并对神经元疾病和损伤作出反应的细胞。然而，近年来，一些神经科学家开始怀疑，这些神经元支持功能，以及其他尚未被充分理解的神经胶质生物学方面，是否可能参与学习、记忆和其他认知功能。
人类神经胶质细胞是不同的
神经科学家麦肯·内德加德用显微镜观察一种称为星形胶质细胞的神经胶质细胞时，被一个奇特的观察结果所震惊。“史蒂夫[戈德曼]和我在多年前培养人类脑细胞时注意到，培养的星形胶质细胞比从啮齿动物大脑制备的[星形胶质细胞]培养物大得多，”她回忆起这些人鼠移植实验的灵感时刻。内德加德是神经元-胶质细胞相互作用研究的先驱，她与神经干细胞专家史蒂文·戈德曼一起工作。他们都是罗切斯特大学医学中心转化医学中心的成员。“人类神经胶质细胞，特别是星形胶质细胞，与啮齿动物的神经胶质细胞有很大不同，”戈德曼解释说。“人类星形胶质细胞更大，形态也更多样，这些特征伴随着人类大脑的进化。”
研究人员观察到，人类星形胶质细胞的体积是啮齿动物星形胶质细胞的20倍。这远远大于人类神经元相对于啮齿动物神经元尺寸的成比例增加。人类星形胶质细胞看起来也不同——人类星形胶质细胞的形状要复杂得多。一些人类星形胶质细胞延伸出细胞突起，这些突起深入穿透大脑皮层的几个灰质层，这在小鼠大脑中是看不到的。阿根廷神经解剖学家豪尔赫·科伦坡没有参与这项新研究，他曾在2004年报告说，具有这种深层穿透细胞过程的星形胶质细胞不仅在小鼠大脑中缺失，而且是灵长类动物大脑所独有的。事实上，马德里卡哈尔研究所的神经科学家阿方索·阿拉克说，动物和人类星形胶质细胞之间的这种差异并没有逃过拉蒙·伊·卡哈尔的注意，但这种解剖学上的好奇心已被抛进历史的垃圾堆，在所有现代教科书中都没有提及。
“也许我们人类的一部分就存在于星形胶质细胞中，”阿拉克推测道。人类大脑中星形胶质细胞的数量和复杂性的增加，对人类和灵长类动物大脑体积的大幅增加的贡献比神经元更大。“在人类大脑的进化过程中，其体积相对于其祖先灵长类动物扩大了约 300%；相比之下，估计神经元的数量仅比其他灵长类动物高出 25%，”阿拉克说。相比之下，小鼠和人类大脑中的神经元并没有太大的不同。星形胶质细胞如何促进人类脑力的飞跃？如此巨大的星形胶质细胞跨越大量的神经元和数百万的突触，可能为神经网络增加另一个集成水平。“星形胶质细胞‘网络’”，科伦坡说，可以提供信息处理的“潜在非神经元维度”，其中胶质细胞将神经元和突触耦合到功能集合中。通过调节神经元进行突触通信所依赖的离子和神经递质的浓度，胶质细胞可以改变信息在神经网络中的传输。巨大的人类星形胶质细胞提供的更大的影响范围可能为人类提供更高程度的整合。“一个人类星形胶质细胞包含 200 万个突触，而啮齿动物只有 10 万个，”内德加德说。
人类星形胶质细胞不仅以其体积大而著称，而且还以其卓越的高速通信而著称。星形胶质细胞不产生电信号，而是使用神经递质与其他星形胶质细胞和神经元进行通信。星形胶质细胞内部的信号通常由快速的钙离子波携带，这些钙离子波对细胞膜上受体的神经递质刺激做出反应。内德加德和她的同事发现，这些钙信号波在人类星形胶质细胞中的传播速度比在小鼠星形胶质细胞中快 3 倍。
用人/鼠嵌合体检验假设
用人类星形胶质细胞取代小鼠大脑中大量星形胶质细胞的实验，可能是检验该理论的理想“思想实验”，但这种方法的实用性令人望而却步。在小鼠大脑中，细胞环境和生长因子的混合物与人类大脑中的不同，人类星形胶质细胞是否会保持其独特的特性？星形胶质细胞不仅会保留其人类特性，还会正确地整合到神经网络中，还是会疯狂生长，破坏小鼠大脑或形成肿瘤？来自加州大学洛杉矶分校大脑研究所的教授、学习和记忆专家、该研究的合著者之一阿尔西诺·席尔瓦对结果感到惊讶。“这是一个非常令人惊讶和意想不到的发现，”他说。“有可能用人类星形胶质细胞取代小鼠星形胶质细胞，不仅可以获得一只活的小鼠，而且[获得]一只比正常小鼠学习和记忆能力更强的小鼠。”
研究人员分离出人类神经胶质祖细胞（在成熟为星形胶质细胞之前的早期发育阶段的细胞），并用荧光蛋白标记它们，以便可以明确地识别移植的细胞。然后，将这些细胞的悬浮液在麻醉下注射到新生小鼠的前脑中。在 2 周至 20 个月后的脑部检查显示，成熟的人类星形胶质细胞显然已经正确地插入到啮齿动物的大脑中，同时保持了其独特的人类尺寸和形状，包括像在人类大脑中一样，将其长而弯曲的细胞突起深入穿过皮层灰质层。
进一步的测试表明，这些移植的星形胶质细胞在小鼠星形胶质细胞和其他人类星形胶质细胞之间形成了功能性通信通道（间隙连接），使其能够与相邻的细胞进行通信，并形成一个大型的细胞间网络。接下来，研究人员测试了神经元之间的神经递质信号是否受到星形胶质细胞内部钙信号的影响。在过去的 15 年中，来自许多实验室的研究人员发现，这种星形胶质细胞钙信号可以通过操纵神经递质的释放或吸收，或其他作用于神经元的物质，来影响神经元之间的突触传递。这种对突触传递的影响是显著的，因为学习和记忆的基础是网络中神经元之间连接的形成和断开，这些网络编码不同的感觉体验。星形胶质细胞增强或减弱突触传递强度的能力，为这些胶质细胞参与学习和其他认知过程提供了机会。研究人员使用电极来测量突触产生的电压，这是一种用于研究学习和记忆的电生理学家使用的几种成熟测试，他们观察到，人类星形胶质细胞增强了突触信号的强度；也就是说，在移植了人类星形胶质细胞的小鼠中，当突触放电时产生的突触后神经元中的电压上升得更快，并且达到了更高的电压。人类星形胶质细胞增强了小鼠大脑中的突触连接。
长期增强作用 (LTP) 是突触连接的广泛研究的增强，这种增强作用是在神经元反复受到刺激后观察到的。这种反复放电增强突触连接的基本现象被认为是记忆的细胞基础，正如学习中的重复有助于形成持久的记忆一样。在移植了人类星形胶质细胞的小鼠中，需要更少的刺激才能导致突触突然增加其在向突触后神经元发出信号时产生的电压，并且这种放大的信号在刺激传递后很久仍保持不变（LTP）。当对这些小鼠进行学习和记忆的标准化行为测试时，移植了人类星形胶质细胞的小鼠的表现优于作为对照的其他小鼠注射了星形胶质细胞的小鼠。
这改变了一切
斯坦福大学医学院普利策教授、LTP 专家罗伯特·马伦卡在评论该报告时说，“通过几种不同的机制，星形胶质细胞的数量和/或特性的差异可能确实会导致人类相对于其他物种具有更强的智力。这项工作是探索这种可能性的重要第一步。”
科伦坡指出，在治疗帕金森病的实验性细胞移植实验中，发现移植细胞释放的物质有助于治疗效果，而细胞本身并不一定需要整合到功能连接中。在目前的研究中，内德加德及其同事发现，移植后星形胶质细胞释放的一种物质（TNFα）增加，而用药物对抗TNFα则消除了这些嵌合小鼠在学习测试和LTP反应方面的增强表现。马伦卡和斯特尔瓦根之前的研究表明，TNFα可以增强小鼠的突触传递。内德加德及其同事认为，人类星形胶质细胞可以通过多种机制增强学习能力，并且细胞正确地插入了小鼠组织。“星形胶质细胞和神经元之间存在精心编排的突触信号传递舞蹈，我发现人类星形胶质细胞不仅没有破坏突触功能，反而增强了可塑性，这绝对令人惊叹，”席尔瓦说。
这些新发现为未来的研究提出了许多新问题，而且正如一项新的科学进展通常发生的那样，这些问题可能会扩展到实验室之外。柏林马克斯·德尔布吕克分子医学中心的神经胶质专家赫尔穆特·凯滕曼教授也认为这是一个“真正令人惊讶的发现”，它建立在内德加德实验室之前的一项研究基础上，该研究表明人类星形胶质细胞比小鼠的星形胶质细胞复杂得多。“当然，人们总是会担心伦理方面的问题，”凯滕曼观察到。“如果人类星形胶质细胞增强了小鼠大脑的能力，那么我们允许走多远呢？”
然而，戈德曼指出，含有人类细胞的小鼠模型的开发能够更好地进行实验，以了解人脑的功能以及如何治疗人类神经和精神疾病。“这可能会在评估人类选择性脑部疾病的机制和潜在治疗方法方面取得重大进展，因为疾病特异性的人类胶质嵌合体可能会允许评估潜在的治疗策略。”他指出诸如精神分裂症之类的疾病，这些疾病似乎与人脑及其更复杂的胶质和神经元结构同时出现。这种人类疾病的细胞基础很难在动物模型中研究。“同样，我们已经建立了用亨廷顿病患者的人类胶质细胞嵌合的小鼠，以评估患病的人类胶质细胞对晚期亨廷顿病患者的神经精神症状和认知退化的相对贡献，”他说。
这篇论文标志着一个世纪以来只关注神经元作为信息处理和认知中唯一重要细胞的传统观念的转变。“在考虑大脑如何工作时，我们需要分析和理解大脑中所有不同类型的细胞以及它们如何相互作用，”马伦卡总结道。
神经元学说之父拉蒙·卡哈尔无疑会赞同这一点。1913年，卡哈尔写道：“人类皮层与动物的不同之处不仅在于其包含的大量星形胶质细胞，还在于它们[在动物中]的微小以及丰富的间质胶质丛[穿透多层灰质的胶质网络]。”（神经科学家阿方索·阿拉克的翻译）
这些结果发表在2013年3月7日出版的《细胞，干细胞》杂志上。