本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
癌症的标志是硬编码在我们细胞中的十种抗癌防御机制，细胞在走向癌症的过程中必须突破这些机制。癌症的第一个标志被定义为“生长信号的自给自足”。这是什么意思？在我解释生长信号如何与癌症的发展密切相关之前，有必要定义并理解什么是生长因子，并解释它们如何控制正常的细胞行为。
生长因子
简而言之，生长因子是控制细胞增殖的物质。生长因子有很多不同的类型，但它们都有几个共同的特征。它们都是蛋白质，在组织中浓度很低，但具有很高的生物活性。它们负责控制细胞内的基本功能：生长、分化和存活。生长因子也不会在血液中循环；相反，它们在产生它们的细胞附近的区域局部发挥作用。下图显示了一种称为血管内皮生长因子 (VEGF) 的生长因子。
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细胞信号传导
在不回顾细胞信号传导的一些基本知识的情况下，讨论生长因子和癌症是不可能的。我们是多细胞动物，因此，我们的细胞需要相互通信，以便它们可以协调一致地对环境做出反应。这种通信的基础来自一个称为细胞信号传导的过程。
细胞的行为取决于其直接的周围环境，称为微环境。该微环境中生长因子的组合是调节细胞行为的最重要方面。所有生长因子都通过与受体结合来发挥作用。受体是细胞表面发现的蛋白质，它接收来自细胞外部的化学信号。每种生长因子都有自己的受体；把它想象成一把钥匙（生长因子）插入一把锁（受体）。生长因子受体往往是“跨膜分子”；这意味着受体的一端“伸出”细胞膜进入微环境，而另一端则投射到细胞内部。通过跨越细胞膜，生长因子受体能够将来自细胞外部（例如，微环境中存在生长因子）的信号传递到细胞内部。再次回顾锁和钥匙的类比，把它想象成一把钥匙，它插入一个突出穿过门框的锁，而不是与门齐平。
生长因子与其特定受体的结合触发细胞内的磷酸化反应。磷酸化，或向蛋白质分子添加磷酸基团，是细胞信号传导的重要步骤。这是因为许多蛋白质以“开”或“关”状态存在，可以通过磷酸化进行切换。因此，磷酸化是调节其活性的关键步骤。将磷酸基团添加到蛋白质的酶称为激酶；去除磷酸基团的酶称为磷酸酶。受体蛋白的外部末端（从细胞伸出的部分）带有生长因子结合位点；投射到细胞内部的另一端带有激酶位点。生长因子与受体结合位点的结合激活受体蛋白内部末端的激酶域。顾名思义，这种激活的激酶随后会向细胞内部的其他蛋白质添加磷酸基团，从而激活下游更多的蛋白质，触发信号级联，最终激活产生……你猜对了，细胞生长、分化或存活的基因！下图说明了这个过程——我在网上找不到合适的图，所以我自己做了一个！
上面的描述是一个细胞内部发生情况的极其简化的版本；实际上，它与其说是一个线性信号通路，不如说是一个相互交织、错综复杂的信号网络，来自许多不同通路的混杂蛋白质会相互激活和抑制。下图并不是要吓唬你（！），而是让你了解仅仅一个这样的信号通路（称为 MAPK/Erk 通路）有多么复杂。
变得独立
现在我们了解了细胞信号传导背后分子机制的基础知识，那么在癌细胞中，这种有序的过程是如何变得如此可怕地出错的呢？你可能已经发现，没有生长因子的“允许”，正常细胞不能分裂。即使在培养皿中生长的正常细胞也需要从动物血清中提供的生长因子才能分裂；否则它们会进入休眠状态并最终死亡。另一方面，癌细胞不需要这种“允许”。这种从依赖外部提供的生长因子的解放消除了癌症道路上一个非常关键的检查点。
突破防御
癌细胞是如何绕过这个检查点的？有三种常见的策略：
首先，它们可以改变生长信号本身的水平。通常，生长因子是由一种类型的细胞产生的，以便作用于另一种类型的细胞。然而，许多癌细胞获得了合成和分泌自身生长因子的能力，从而刺激它们同类细胞，从而形成一个反馈回路，其中更多的癌细胞在生长因子的影响下分裂以合成更多的生长因子，以此类推。如果锁的钥匙通常由看守人提供，那么这意味着拥有自己的 DIY 钥匙切割机，从而消除了对锁匠的依赖。
其次，癌细胞可以调整生长因子受体本身，以便在癌细胞表面存在比正常数量更大的受体。这意味着癌细胞对通常不足以触发细胞分裂的环境生长因子水平变得高度敏感。此外，在某些肿瘤中，生长因子受体的结构发生改变，有时缺少调节区域，这导致开关永久卡在“开”状态。不需要钥匙，锁自己打开。
最后，信号通路的下游还有一些改变，从而绕过了对生长因子和受体的需求。例如，生长因子信号通路的关键下游成分之一是一种称为 Ras 的蛋白质。突变的 Ras 永久“开启”。突变的 Ras 是人类癌症中最常见的基因；25% 的人类肿瘤以及高达 90% 的某些类型癌症（如胰腺癌）都存在突变的 Ras。如果墙壁不存在，为什么还要费力去开门呢？
值得记住的是，癌细胞不能孤立地做它们所做的事情。显然正常的旁观者，如附近血管和结缔组织的细胞，也必须在驱动癌细胞生长中发挥关键作用。在正常组织中，细胞被邻居指示生长；肿瘤微环境也是如此。肿瘤不仅由癌细胞组成。肿瘤应被视为复杂的组织，其中突变的癌细胞通过诱导它们释放生长因子来胁迫和颠覆正常的邻居细胞。
通过这三种实现生长信号自给自足的策略，癌细胞可以成功突破硬编码在我们正常细胞中的十种抗癌防御机制之一。结果是细胞能够不受控制、不可阻挡和病态地生长——换句话说，癌细胞。
反击
我们如何利用这些关于癌症的知识来反击？这就是“靶向治疗”这个神奇的词发挥作用的地方。由于癌细胞劫持正常的生长因子反应通路来实现自给自足，因此我们有理由专门针对这些错误的通路。例如，如果生长因子受体卡在“始终开启”状态，就像一个永久活跃的激酶一样，那么找到一种特定的抑制剂来阻止这种激酶的活性将剥夺癌细胞不受控制生长所依赖的信号。
20 世纪 90 年代发现的两种此类药物利用了这一原理。用于治疗慢性粒细胞白血病的格列卫和用于治疗乳腺癌的赫赛汀，都抑制生长因子反应通路的特定成分，以剥夺癌症的这种信号。在本文的早些时候，我提到了 Ras 蛋白质，它在癌症中经常发生突变；目前正在努力寻找能够抑制 Ras 的小分子。靶向癌症治疗的激动人心的时代就在眼前，因为我们对癌症的发生有了更深入的了解。
这是我将要撰写的关于癌症标志系列文章的第一篇。本系列基于罗伯特·温伯格（Robert Weinberg）和道格拉斯·哈纳汉（Douglas Hanahan）在《细胞》杂志上发表的两篇评论文章。这两篇文章都是开放获取的，您可以从这里和这里下载。作者将癌症简化为十个基本原理，每个癌细胞都具有这些原理。细胞生物学中的这十个变化中的每一个都代表着对我们正常细胞和组织中固有的抗癌防御机制的成功突破。这些多重防御机制是我们不会在出生后几小时内，甚至在受孕后就患上癌症的原因！
下次…“对抑制生长信号的不敏感性”
本文最初发表在Know The Cosmos网站上。
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