“基因驱动”和 CRISPR 可能彻底变革生态系统管理

本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点

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作者注：通过这篇客座博客文章，我们希望分享一种创新方法的关键特征，该方法用于对野生种群进行高精度基因组编辑，由我们在Wyss研究所、哈佛医学院和哈佛公共卫生学院的团队概述。我们对拟议方法的技术描述今天发表在eLife期刊上，而一篇关于监管和治理的配套文章今天发表在《科学》杂志上。我们旨在在任何具体实施之前就介绍这项技术——，以便开始一场公众对话，讨论我们如何共同探索负责任地开发和使用它的方法，从而为了人类和环境的福祉。

基因组工程技术彻底改变了遗传学、生物技术和医学研究。我们可能很快就能改变的不仅是驯养物种，还有整个野生种群和生态系统。我们何时、为何以及如何使用这些新方法来重塑我们的环境？

故事始于一项新技术，该技术使许多不同生物体中的基因精确编辑比以往任何时候都更加容易。所谓的“CRISPR”系统自然地通过存储病毒 DNA 序列片段并切割任何与该片段完全匹配的序列来保护细菌免受病毒侵害。通过更改片段并将更改后的系统传递到其他生物体中，我们可以切割任何给定的基因。如果我们还提供细胞可用于修复损伤的 DNA 序列，它将整合这种新的 DNA，从而精确编辑基因组。如果在产生卵子或精子的细胞中进行，这些改变将遗传给后代。由于大多数改变后的性状不会改善，甚至可能会降低生物体的生存和繁殖能力，因此它们通常无法在野生种群中传播。

基因驱动

基因有时可以获得不依赖于生物体的适应性优势。在有性生殖物种中，大多数基因有 50% 的机会被每个后代遗传。但是，自然界中的许多基因已经进化出超越这种几率的方法：通过超过一半的时间被传递，它们获得了进化优势。这可以使最初存在于单个个体中的偏向遗传的“基因驱动”经过许多代传播，直到它存在于种群的所有成员中。

一种基因驱动通过将自身复制到以前缺乏它的染色体上来影响遗传。当生物体仅从一个亲本遗传到这种基因驱动时，它会在来自另一个亲本的染色体上进行切割，迫使细胞在修复损伤时复制偏向遗传的基因驱动以及任何相邻基因（参见下图和下面的更多详细信息）。

现在想象一下，我们想要编辑一个特定的基因——例如，控制蚊子对疟疾免疫反应的基因。我们可以制造一种蚊子，其中包含该基因的编辑版本，并将 CRISPR 系统插入到它旁边，以及一个指导 CRISPR 切割原始基因（但不是编辑后的基因）的片段。当我们改变后的蚊子与野生蚊子交配时，后代将遗传一个编辑后的副本和一个正常的副本。然后，CRISPR 将切割正常的副本，细胞将尝试通过复制编辑后的版本和 CRISPR 系统来修复切割。后代现在将拥有编辑后的版本和 CRISPR 的两个副本。

这种昆虫将与其他昆虫交配，在这些昆虫中，将正常基因转化为编辑基因的相同过程将重复进行。经过足够的世代，CRISPR 将把编辑后的基因传播到整个蚊子种群——而这才是关键——即使编辑后的基因降低了每只蚊子繁殖的几率。

由于 CRISPR 可以被定向切割基本上任何基因的精确位置，并且在我们测试过的每种生物体中都有效，因此 CRISPR 基因驱动可能使我们能够通过许多有性生殖种群传播几乎任何类型的基因组改变。我们在今天发表在eLife 期刊上的一篇论文中详细描述了这种可能性。

由于 CRISPR 本身非常精确，我们可以设想许多安全措施。可以通过发布具有更新版本的变化的新驱动来逆转改变。这实际上是一个基因组改变的慢动作“撤消”按钮，并且可以对任何类型的变化起作用。同样，只有具有 CRISPR 靶向序列的种群才能被驱动改变，这可能使我们能够针对具有独特序列的亚种群。这也意味着有意改变另一个驱动所需的序列可以提供针对它的保护，使我们能够使种群对特定的驱动及其相关的变化免疫。

局限性

基因驱动可以做什么是有根本限制的。首先，它们在任何情况下都不能影响完全无性繁殖的物种，因为没有遗传偏向。病毒和细菌不易感，而许多植物、真菌和一些动物将具有抗性，因为它们经常在没有性行为的情况下繁殖。

其次，基因驱动只能进行临时性改变。我们可以使用它们来传播我们认为理想的性状，即使这些性状对每个生物体都是有害的，但如果我们给自然选择足够长的时间，自然选择最终会撤消我们最好的努力。

第三也是最重要的是，基因驱动需要许多代才能传播。我们可以在几年内改变快速繁殖的昆虫的整个种群——具体取决于我们释放的数量——但对于长寿命的生物体来说，这将需要数十年或数个世纪。这就是为什么基因驱动在没有数个世纪的情况下无法影响人类种群的原因。它们也很容易通过基因组测序检测到，并且无法在交配选择受到人为控制的种群中意外传播，这极大地限制了它们影响作物和驯养物种的潜力。

意义

通过改变野生种群来管理生态系统的能力将对我们与自然的关系产生深远的影响。选择性育种和基因组工程在许多方面定义了农业、人类生活和医学，但由于驯养作物和动物无法在野外生存，因此对大多数生态系统的影响相对较小。借助 CRISPR 基因驱动，我们也许能够直接改变许多非驯养物种的性状或影响其种群数量，这些物种构成了全球生态系统中绝大多数的关键参与者。鉴于生态系统完整性和活力对于人类繁荣和地球生命平衡的重要性，这些技术的可用性将带来巨大的责任。何时何地应用这项技术以及用于什么目的的决定将掌握在我们集体手中。

潜在应用

我们为何以及如何使用基因驱动来干预特定的生态系统？我们早期的例子或许是最引人注目的：我们可能使用基因驱动来控制疟疾，方法是改变传播疾病的按蚊。由于不断发展的抗药性，抗疟药物和杀虫剂正在失去效力，而疫苗尽管进行了深入的研究和投资，但仍遥不可及。相比之下，基因驱动可能会在蚊子种群中传播赋予疟疾抗性的基因，而对其他物种几乎没有影响。或者，它们可能能够减少甚至消除蚊子，时间足够长以永久根除疟原虫。类似的策略可能适用于传播疾病的其他生物体。

基因驱动可能通过控制对环境有害的入侵物种（如老鼠、海蟾蜍或狮子鱼）的种群来直接有益于生物多样性。与我们目前的大多数化学或生物防治方法不同，它们将专门针对目标物种，并可能完全根除入侵种群。它们还可能通过控制害虫和逆转杂草中的抗除草剂性来促进更可持续的农业，从而支持免耕农业。

评估

基因驱动引起的生态变化将主要归因于特定的改变和物种，而不是 CRISPR 驱动组件。这意味着询问我们是否应该使用基因驱动实际上没有意义。相反，我们需要询问考虑通过这个特定种群来驱动这种特定变化是否是一个好主意。虽然如果负责任地使用基因驱动，可能会极大地造福人类和环境，但该技术潜在的可及性引发了人们对意外影响甚至故意管理不善的风险的担忧。在发表在《科学》杂志上的一篇新论文中，我们专门讨论了基因驱动应用的监管和风险治理，以促进负责任的使用。

最近的伦理学中的生态概念可能为分析和决策提供一个框架，该框架可以容纳广泛的道德价值观和世界观。

结论

使用基因驱动改变种群和生态系统的能力即将到来——但今天尚未实现。作为科学家和生物伦理学家，我们有专业义务尽早向社会通报我们工作的潜在后果。我们认为 RNA 引导基因驱动的最终发展是不可避免的，这归功于奥斯汀·伯特的里程碑式理论工作，他十多年前首次描述了内切核酸酶基因驱动的可能用途，以及基于 CRISPR 的基因组编辑的快速发展。在与许多领域的专家进行了广泛讨论后，我们选择发表我们的研究结果，以便为知情的公众讨论、监管审查以及建立安全开发该技术的指南提供时间。

乔治·丘奇是《大众科学》顾问委员会的成员

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内切核酸酶基因驱动的工作原理

标准驱动将引入的基因或特定模式的基因组变化传播到种群中。它们可能被用来驱动干扰疾病传播的基因，例如抗疟肽，或破坏对疾病传播至关重要的天然基因。

抑制驱动减少目标种群中的生物体数量。自然产生的抑制驱动总是与允许物种生存的抗性元件一起发现。据信，过去驱动的出现可能已将物种一直推向灭绝，因为抗性没有及时发展。构建抑制驱动的方法有很多种，其中一些方法的效果截然不同。它们可以用来控制对环境具有破坏性的入侵物种（如蚊子、老鼠、海蟾蜍或狮子鱼）的种群，这些物种目前威胁着许多生态系统。它们甚至可能使害虫种群对不影响其他生物体的分子具有独特的脆弱性。

逆转驱动撤消早期基因组变化，这些变化是由自然进化、人类插入的转基因、早期基因驱动，甚至自然进化的突变（例如赋予害虫和杂草农药或除草剂抗性的突变）引起的。