本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
研究项目以一种偶然的方式发展，通常受到新颖的观察、直觉、有益的同事和独特的个人环境的引导。正是这种组合促使两位心脏病学家研究肺癌细胞中的线粒体网络。
2008年，我的同事和朋友、芝加哥大学医学教授Stephen Archer问我是否有兴趣研究线粒体网络在肺癌细胞中的作用。我的第一个反应是“线粒体真的形成网络吗？”，因为当时“线粒体”这个词唤起了人们对分散的卵形细胞器的印象，这是电子显微镜的教科书式图像。
我也被我同事的要求所吸引，因为我们都是心脏病学家，因此我们研究癌细胞似乎有些不寻常。然而，正如科学研究中经常出现的情况一样，个人动机是 Stephen 新的科研兴趣背后的原因——Stephen 的表弟最近死于肺癌。
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他表弟的不幸去世以及 Stephen 对肺癌患者缺乏治疗选择的沮丧感，促使他将目前正在进行的线粒体在心血管细胞中的作用的研究扩展到包括对癌细胞中线粒体的研究。我们是否可以为寻找治疗肺癌的新方法做出贡献？
在过去的几年里，Stephen 一直专注于葡萄糖氧化在癌症中的作用，这部分受到了德国诺贝尔奖得主奥托·海因里希·瓦尔堡 (Otto Heinrich Warburg，1883-1970) 的工作的启发。在 20 世纪 20 年代，瓦尔堡假设癌细胞主要依靠非氧化糖酵解而不是葡萄糖氧化来满足其能量需求。这种癌细胞的代谢特征对于肿瘤的发展和生长至关重要。
当他检查恶性肺癌细胞和非恶性健康上皮细胞的代谢时，Stephen 注意到线粒体的外观存在重要差异。绝大多数癌细胞中的线粒体似乎很小且呈碎片状，而健康的上皮细胞主要包含细长的丝状线粒体，这些线粒体形成了完整的网络。肺癌细胞和健康肺上皮细胞之间线粒体结构的这种差异的原因和意义尚不清楚，因此是新发现的沃土。
尽管计划的合作项目将主要关注线粒体网络结构，而不是癌细胞的线粒体代谢，我还是决定阅读一些德语原文的瓦尔堡论文。德语曾经是 19 世纪和 20 世纪上半叶科学交流和出版的主要语言。然而，在 20 世纪后半叶，尤其是在 21 世纪，英语已成为科学事业的主要语言，即使在德国也是如此。
我对阅读德语科学文章的怀旧之情以及我对 20 世纪 20 年代科学家如何撰写文章的好奇心促使我下载了一些瓦尔堡的论文。我必须承认，我对所描述工作的全面性印象深刻。瓦尔堡及其合作者卡尔·波泽纳和欧文·内格莱因合著的题为“Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle”（《生物化学杂志》152，309-344 (1924)）的论文对多个器官（如上皮、结缔组织、脑组织、视网膜以及各种良性和恶性肿瘤）的组织呼吸进行了全面评估。这篇 36 页的论文包括关于肿瘤代谢性质的众多假设、观察和结论，这些假设、观察和结论将启发后代科学家。
例如，瓦尔堡在手稿末尾做出的一项观察是，高糖酵解水平的肿瘤也与高氨产量有关，瓦尔堡将这种观察称为需要进一步研究的奇怪之处。研究人员至少需要 80 年才能理解解释这种观察的一些关键潜在分子机制，当时多个研究小组证明癌细胞使用氨基酸谷氨酰胺作为主要的线粒体底物，并在降解时释放氨。
在阅读了令人敬畏的瓦尔堡论文后，我更加热衷于开始这项新的合作，研究癌细胞中的线粒体网络。
Peter Toth 是一位药理学家和神经科学家，他指导 Stephen 团队中的共聚焦显微镜成像核心，他利用其非凡的活细胞成像专业知识来可视化恶性和非恶性肺细胞的线粒体网络随时间的变化。显微镜数据显示，细胞的线粒体网络具有高度动态性，不断进行线粒体裂变（碎片化或分裂）和线粒体融合（重新连接）。然而，在任何给定时间，与健康的肺上皮或血管细胞相比，大多数癌细胞的线粒体都较小且呈碎片状。
通过与我们实验室的多位同事合作，我们确定与肺中发现的多种健康细胞类型相比，肺癌细胞表达更高水平的线粒体裂变蛋白 Drp-1。抑制 Drp-1 可逆转线粒体碎片化，并将恶性癌细胞中的线粒体网络程度恢复到我们在健康非恶性细胞中观察到的水平。同样，线粒体融合介质 Mitofusin-2 (Mfn-2) 的过表达也增加了线粒体网络。重要的是，抑制线粒体裂变导致癌细胞的细胞周期停滞，并显着降低了癌细胞的增殖。使用肿瘤异种移植模型的体内实验表明，当肿瘤用 Drp-1 的药理抑制剂治疗或 Mfn-2 过表达时，肿瘤进展显着减少。
我们的研究结果与线粒体经历与细胞分裂周期（有丝分裂）相协调的裂变和融合周期的观察结果一致。我们的实验表明，靶向线粒体的有丝分裂裂变可能是阻止癌细胞增殖的一种补充方法。当我们检查肺癌患者的肿瘤组织时，我们发现肿瘤区域的 Drp-1 水平确实明显高于健康的肺组织。Drp-1 水平在其他形式的癌症中是否也较高，以及在这些其他肿瘤组织中靶向线粒体裂变是否同样有益，仍然需要在未来的研究中进行检查。
先前的研究详细介绍了 Drp-1 在非恶性细胞中的作用，其中该蛋白似乎在细胞死亡中发挥作用。Drp-1 诱导的线粒体裂变是线粒体凋亡的特征，短期抑制 Drp-1 实际上可以防止细胞死亡。然而，其他研究也将 Drp-1 激活和线粒体裂变与细胞增殖联系起来，因为细胞周期调节因子 Cdk1/细胞周期蛋白 B 调节线粒体裂变介质 Drp-1 的活性。这表明 Drp-1 诱导的线粒体裂变具有两个非常不同且几乎矛盾的作用：细胞死亡和细胞生长。
在我们研究的具有高增殖性的癌细胞中，Drp-1 似乎主要充当有丝分裂裂变的介质，但很可能在其他细胞类型或环境中，Drp-1 可能与凋亡裂变的调节更密切相关。同一个蛋白质调节细胞死亡过程中的凋亡裂变和细胞增殖过程中的有丝分裂裂变这两个看似相反的过程，这一事实可能看起来令人惊讶。然而，这也让人想起线粒体本身在细胞中可能具有明显矛盾的作用，既充当代谢动力源，又充当细胞死亡的启动者。
从进化和目的论的角度来看，正在进行分裂（有丝分裂）的细胞希望将其线粒体细胞器的分裂和分布过程协调起来。完整的线粒体网络可能难以分配给子细胞，而较小的、碎片化的（“裂变”的）线粒体可以很容易地分布。我们的研究表明，还存在一个反向信号，通过该信号，停止线粒体裂变似乎也会停止细胞周期的进展。
与任何研究一样，我们的研究也指出了许多未解答的问题，其中一些问题突出了细胞核如何与其他细胞器交流的重要性：阻止有丝分裂线粒体裂变向细胞核发出信号并阻止细胞周期进展的具体机制是什么？细胞如何在细胞周期中协调其他细胞器的动态？其他细胞器的动态能否在癌细胞中进行治疗性靶向？
上述工作将发表在即将出版的FASEB 杂志的一篇文章中，标题为“抑制线粒体裂变可阻止肺癌中的细胞周期进程。”作者为 Rehman 等人。
披露：这项工作由美国国立卫生研究院 (NIH) 资助。Stephen Archer 和 Jalees Rehman 已提交一项专利申请，涉及线粒体网络在细胞增殖中的治疗作用。