本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
擦伤的膝盖是儿童夏天的标志。在眼泪被亲吻拭去之后，一个历史悠久的仪式随之而来：喷几下止痛喷雾，涂上一层厚厚的抗生素软膏，贴上创可贴，然后回到社区继续他们的成长历程。
这种治疗仪式的古老工具可能以商业消费品的形式出现，但它们深深植根于自然的化学和药学中。
止痛喷雾？利多卡因，一种麻醉剂，其历史可以追溯到可卡叶中的可卡因。
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抗生素软膏？三种不同的化学物质——新霉素、多粘菌素 B 和杆菌肽——细菌制造的用于对抗其他细菌的化学物质。新霉素是在塞尔曼·瓦克斯曼的诺贝尔奖实验室中发现的。
杆菌肽有一个更精彩的背景故事，在《科学》杂志1945年的一篇论文中记录了下来：它是从一个名叫玛格丽特·特蕾西的7岁女孩的复合骨折伤口中发现的细菌中分离出来的（有时拼写为“Tracy”——最初的作者在他们自己的出版物中并不一致）。无论拼写如何，她的名字都与杆菌属细菌的属名一起永垂不朽，出现在许多“三联抗生素”软膏中。
事实上，如果不接触到来自自然界的药物，人们很难在生活中生存下去。其中最著名的也许是阿司匹林，这种镇痛药来源于柳树皮中产生的一种化学物质。这种不起眼的奇迹药物今天仍在发现新的用途，尤其是用于预防心脏病发作，甚至在发作后立即服用可以减轻其严重程度。
用于缓解鼻窦充血的伪麻黄碱？天然来源，来自麻黄属植物。
用于降低胆固醇的他汀类药物？来源于日本的土壤真菌。
左图：太平洋红豆杉的照片（Taxus brevifolia），来自维基共享资源。
用于治疗乳腺癌的紫杉醇？来自太平洋西北部树木的树皮，但现在在实验室制造。
美国国家癌症研究所天然产物部的两位天然产物化学领域的大师，戴维·纽曼和戈登·克拉格，用数字说明了自然为我们提供药物的倾向。在他们最新的（2007年）对1981年至2006年间美国食品药品监督管理局批准的1010种药物进行的开创性总结中，纽曼和克拉格告诉我们，有43种药物以其在自然界中存在的形式直接上市。另一种更普遍的情况是，另外232种药物最初是天然化学物质（通常称为“天然产物”），但在实验室中进行了修饰，以改善其特性：提高溶解度、抵抗代谢、减少副作用等。另外124种被认为是生物制剂，“从生物体/细胞系中分离出来的或通过生物技术手段在替代宿主中产生的肽或蛋白质”。胰岛素就是这样一种药物。
自然界对我们药柜的贡献令人震惊：天然化学物质或从天然物质改性的“半合成”化学物质占我们药物的27%以上。
也许更值得注意的是，这些数字不仅仅是“旧”药物的历史遗留。戴维·斯温尼和贾森·安东尼在2011年7月出版的《自然评论：药物发现》杂志上发表了更新的分析，表明在1999年至2008年间批准的50种首创新药中，有18种来源于天然物质。
生药学：天然产物的研究
右图：圣海伦火山附近的历史地标，美国农业部植物学家亚瑟·巴克利和他的研究生在那里首次采集了紫杉（Taxus brevifolia）进行抗癌测试。来自EMA at My Breast Cancer Journey博客。
本周，500多位研究天然药物化学和药理学的科学家在圣地亚哥参加美国生药学会年会。该学会将该领域定义为“研究天然来源的药物、药物物质或潜在药物或药物物质的物理、化学、生物化学和生物特性，以及寻找天然来源的新药”。生药学是药学院直到 20 世纪 70 年代末的常见主题，因为当地药剂师是天然药物产品（尤其是植物）的历史来源。一些药房展示的装有彩色水的优雅玻璃器皿旨在唤起这些日子。
随着药剂师在分发其他地方已经生产的药物方面发挥了更大的作用，生药学课程被嘲笑为“杂草和种子”，并开始被所有药物化学的研究取代，然后完全被取代。一些学院继续保留他们与过去的联系，例如普渡大学及其前药物化学和生药学系。其中一位领导者戴维·尼科尔斯因其对改变精神状态的物质的化学研究而闻名，这些物质包括来自天然来源的大麻和致幻剂。
事实上，几种最早为人所知的植物药物是在宗教仪式中使用的精神活性药物。今天，精神活性药物研究已应用于理解诸如精神分裂症等大脑疾病。而且，根据这些化学物质的传统精神用途，约翰霍普金斯大学的罗兰·格里菲思小组使用蘑菇致幻剂psilocybin来探索人类灵性的基础。
天然产物药物发现：并非总是美好的
使用天然产物作为商业药物来源并非没有缺点。抗癌药物紫杉醇或太平洋紫杉醇是天然产物药物问题和希望的极好例证。紫杉醇是从太平洋红豆杉的树皮中发现的，其结构由研究三角研究所的曼苏克·瓦尼和已故的门罗·沃尔于1971年阐明。当沃尔和瓦尼命名时，紫杉醇最初是小写的“t”。当百时美施贵宝公司从美国国家癌症研究所获得该化合物的许可时，他们将“大写T”紫杉醇作为他们的品牌名称；该药物的通用名称现在是紫杉醇。
左图：我们的合作者，北卡罗来纳大学格林斯伯勒分校化学和生物化学系的尼古拉斯·奥伯利斯博士和他的实验室小组。我们的研究团队与Mycosynthetix, Inc.的塞德里克·皮尔斯博士一起，正在从土壤和分解的植物物质中提取的丝状真菌中分离出新型抗癌药物。图片由大卫·威尔逊/UNCG杂志提供。
由于这些化学物质在自然界中通常以微量水平存在，因此将它们浓缩成药物会导致产品根本无法溶解。为创造可溶性天然产物所做的英勇尝试本身就存在固有的问题：紫杉醇必须溶解在一种本身会引起过敏反应的物质中，这要求肿瘤学家用强力抗组胺药和抗炎药对患者进行预处理。
另一个主要问题，紫杉醇再次证明，药物的供应可能受到限制。当美国国家癌症研究所首次对其进行测试时，对这种抗癌药物的需求需要收获许多生长缓慢的古老红豆杉树。正如乔丹·古德曼和薇薇安·沃尔什在《紫杉醇的故事：在抗癌药物的追求中的自然和政治》一书中记录的那样，对紫杉醇的需求不仅危及了树木，还威胁了斑点猫头鹰的太平洋西北部栖息地。在佛罗里达州立大学的罗伯特·霍尔顿的化学小组开发出一种五步方案，利用另一种化合物10-DAB来合成该药物后，紫杉醇的稀缺问题才得以解决，10-DAB来自欧洲红豆杉树的针叶，这是一种可再生资源。这项重要观察并进行首次半合成实验应归功于已故的法国化学家皮埃尔·波蒂埃。
右图：海洋海绵，Halichondria okadai，依沙布林（Halaven；Eisai）的前体，天然产物哈利可磷酸B的来源。图片由布里斯托大学的保罗·梅博士提供。
供应问题提出了其他关键问题。哥伦比亚大学的布伦特·斯托克韦尔在他的新书《追求治愈：科学与下一代药物》中讲述了一种海洋来源的化合物，这是他发现的针对抗癌药物靶点的最有效的目标。不幸的是，该目标化合物的化学结构尚不清楚。此外，无法找到产生该化合物的生物体的原始来源。唉，一种癌症疗法很可能仍然潜伏在深处。
诸如此类的挑战导致主要的制药公司缩减或取消了其天然产物药物的发现和开发部门。绝大多数天然产物研究现在在学术界和研究机构进行。但是，尽管存在这些挑战，制药公司仍然经常会授权、修改和销售化合物。撰写备受推崇的博客“管道中的情况”的制药科学家德里克·洛最近描述了为制造新批准的乳腺癌药物依沙布林（Halaven）而进行的非肽药物最复杂的商业合成，依沙布林是一种来源于一种叫做哈利可磷酸B的海洋海绵的化合物。
为什么要费心？
也许最重要的是，来自自然的药物经常向我们揭示疾病治疗的新机制。回到紫杉醇。阿尔伯特·爱因斯坦医学院的苏珊·霍维茨与她的科学家保罗·希夫一起证明，紫杉醇会导致微管的过度聚合，微管是细胞分裂通常所需的细胞结构。用紫杉醇治疗的癌细胞会因微管过度拥挤而无法控制有序的细胞分裂过程。在该化合物被发现之前，我们不知道促进微管聚合是杀死癌细胞的一种方法。此后，该领域开发了几种具有类似作用且副作用较小的药物。
天然产物的化学复杂性是一把双刃剑。虽然在实验室中制造它们具有挑战性，但这些化合物覆盖的“化学空间”比人造化学品更广阔，因此通常是发现新药的良好第一步。
即使天然产物没有成为药物，这些化学物质也可以成为研究基础生物学机制的有用工具。蘑菇鹅膏菌的主要毒素α-鹅膏蕈碱是RNA聚合酶II的高选择性抑制剂，RNA聚合酶II是制造信使RNA所需的酶。这种蘑菇毒素被用来定义这种形式的聚合酶所使用的过程，而不是合成核糖体RNA或转移RNA的形式。虽然在直接的人类利益方面可能不太明显，但天然产物在生物发现的这个和其他领域得到了广泛的应用。
所以下次有人告诉你科学对来自自然的治疗方法一无所知时，拿出一管新孢霉素软膏。来自自然的化学物质在医学中无处不在。
我们仍在寻找更多。
参考文献
Johnson BA, Anker H, and Meleney FL (1945) 杆菌肽：一种由枯草芽孢杆菌群成员产生的新抗生素。科学102: 376-377。
Newman DJ and Cragg GM (2007) 过去25年天然产物作为新药来源。天然产物杂志70: 461-477。
Swinney DC and Anthony J. (2011) 新药是如何被发现的？自然药物发现评论10: 507-519。
关于作者：David Kroll是一位癌症药理学家、科学传播者和教授，在天然产物药物发现领域工作。作为一名科学博主超过五年，他定期在美国化学学会的《化学与工程新闻》网络 Terra Sigillata Terra Sigillata、CENtral Science、PLoS 博客的Take As Directed 和基于科学的医学上撰写文章。可以在推特上找到David @davidkroll。 David拥有费城药学院的毒理学学士学位和佛罗里达大学的药理学和治疗学博士学位。Kroll一家居住在北卡罗来纳州的达勒姆。
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