本文发表在《大众科学》的前博客网络中，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点
许多临床研究是由制药公司资助的，人们普遍认为，这种基于行业的资助可能会使结果偏向于新的药物或设备。关于行业资金影响的这种看法背后的基本原理非常简单。制药公司或设备制造商需要增加新开发的药物或设备的销售额，以产生足够的利润。支持有利于其企业目标的研究符合他们的最佳利益。尽管这种基本原理在直觉上是合理的，但这并不一定证明行业资助会影响试验的结果。然而，也有数据支持这样的事实，即资金来源似乎确实与临床试验的结果相关。
Paul Ridker 和 Jose Torres 进行了一项这样的研究，并于 2006 年发表在《JAMA》（美国医学会杂志）上。Ridker 和 Torres 分析了 2000-2005 年五年期间发表在领先的同行评审医学期刊（《JAMA》、《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》）上的随机心血管试验，其中一种治疗策略与另一种竞争性治疗策略直接比较。他们发现，67.2% 的完全由营利性组织资助的研究支持较新的治疗方法，而只有 49.0% 的由非营利性组织（如非营利性基金会以及州或联邦政府机构）资助的研究显示结果支持较新的治疗方法。对于药物而言，这种对比更为明显，65.5% 的行业资助研究显示出较新治疗方法的益处，而只有 39.5% 的非营利性资助研究支持较新的治疗方法。
在为行业资助研究中高比例的积极发现辩护时，反复提到的一个论点是期刊的发表偏倚。这种担忧指的是期刊的编辑和同行评审员可能会优先考虑那些显示新疗法具有积极发现的文章。然而，Ridker 和 Torres 的分析表明，这些期刊确实发表了大量“阴性研究”，在这些研究中，新疗法并不优于既定的护理标准。
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像 Ridker 和 Torres 的研究这样的研究，认识到制药公司为医生提供各种奖励以推广新疗法，以及认识到行业赞助商可能会对临床试验数据进行选择性分析，以潜在地夸大某些药物的益处，所有这些都导致人们认为行业资助可能会使结果偏向于赞助商生产的药物或设备。
这正是为什么现在大多数领先的医学期刊都要求准确描述资金来源以及研究文章作者可能拥有的任何潜在经济利益的原因。这些披露通常在完整文章的末尾进行深入描述，但有些期刊甚至在文章的简短摘要中指明资金来源。这使得已发表文章的读者在评估临床试验的结果和结论时可以考虑资金来源和作者的潜在经济利益。
关于资金来源的这些信息如何影响医生对研究数据有效性的看法，尚未得到彻底的研究。 哈佛医学院研究员 Aaron Kesselheim 及其同事最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究可能有助于我们解决这个问题。Kesselheim 等人确定了 503 名获得美国内科医学委员会认证的内科医生。这些内科医生收到了描述三种假设药物结果的研究摘要：降低胆固醇的 lampytinib、改善葡萄糖控制和脂质代谢的 bondaglutaraz 以及限制冠状动脉阻塞进展的 provasinab。
值得注意的是，并非所有医生都收到相同的三个摘要，而是收到了摘要的各种排列组合。在一些摘要中，描述的研究具有很高的研究方法严谨性，而其他医生则审查了研究方法严谨性较低的摘要。医生们被告知这些是假设的药物，并且医生们应该假设这些药物已经获得 FDA 的批准，这些药物有资格获得保险覆盖，并且这些研究发表在信誉良好的医学期刊上。然后，要求他们使用 1 到 7 的等级根据他们审查的摘要评估研究。例如，在 lampytinib 的情况下，他们必须回答以下问题或说明
您有多大可能开出 lampytinib？
您对作者在本摘要中关于 lampytinib 得出的结论的有效性有多大信心？
评估研究方法的总体严谨性
评估研究的重要性
您是否有兴趣阅读本摘要中描述的研究的完整文章？
以下是一个假设研究摘要的“方法”部分示例，该研究使用了虚构的降 LDL 胆固醇药物 lampytinib，该摘要显示给了一些参与的医生
方法我们在美国 12 个中心进行了一项随机、双盲、活性对照试验，以评估 lampytinib 在患有冠心病 (CHD) 或至少 3 个 CHD 主要风险因素的患者中的疗效和安全性。符合条件的患者不能耐受任何他汀类药物，LDL 胆固醇 >160 mg/dL，HDL 胆固醇 <40 mg/dL。患者被分配每天接受 10 mg lampytinib 或 10 mg 依泽替米贝 (Zetia)，为期 36 个月。主要终点是心血管疾病的综合终点（心血管死亡、心肌梗塞或中风）。我们还评估了第 24 周时 LDL 和 HDL 胆固醇相对于基线的变化，以及 lampytinib 的安全性和副作用情况。
这项研究被认为具有高方法学严谨性的原因包括它是随机和双盲的，在多个中心进行，有明确定义的治疗组（10 毫克 lampytinib）和对照组（10 毫克依泽替米贝），并且有“硬性”终点，如心血管死亡、心肌梗塞和中风，以及胆固醇水平。
以下是此摘要的另一个版本，其方法学严谨性较低，已呈现给另一部分医生
方法我们进行了一项随机、开放标签对照试验，以评估 lampytinib 在有家族性高胆固醇血症病史且无其他医疗问题的男性中的效用。符合条件的患者不能耐受任何他汀类药物，LDL 胆固醇 >160 mg/dL，HDL 胆固醇 <40 mg/dL。患者被分配接受 10 mg 的 lampytinib 或常规护理 4 个月。主要终点是 LDL 和 HDL 胆固醇相对于基线的变化。
该版本应被视为“低严谨性”的原因包括它是开放标签的，仅与“常规护理”进行比较，而不是与明确定义的对照干预组进行比较，并且终点仅包括胆固醇水平的变化，而没有“硬性”终点，如心肌梗塞或死亡。
除了改变所描述研究的方法学严谨性（高、中或低方法学严谨性）外，Kesselheim 等人还改变了资金来源的描述。在每个摘要的结尾，要么 1）没有提及资金来源，要么 2）声明该研究由联邦政府的国家卫生研究院 (NIH) 资助，要么 3）声明该研究由行业资助。行业资金披露如下
这项研究由 [公司] 的一项赠款资助。主要作者报告担任 [公司] 的顾问。
使用这些组合，Kesselheim 等人为每种假设药物生成了 9 个摘要版本：3（方法学严谨性水平）x 3（资金披露类型）。每位参与的医生都被随机分配接受每种假设药物的九个摘要版本之一。这将允许确定披露声明是否会对医生对研究强度的看法产生影响。在接受调查的医生中，有 269 名医生做出了回应。Kesselheim 等人评估了受访者的评分，并使用统计模型将 1-7 等级上的响应转换为优势比 (OR)，这基本上表明了医生确定摘要分配更高分数的可能性。
该研究的结果令人鼓舞，表明参与的医生适当地认识到各种摘要的方法学严谨性。当医生评估具有高方法学强度的摘要时，与收到低方法学强度摘要的医生相比，他们分配更高严谨性评分的可能性高出近 8 倍！与收到低方法学严谨性摘要的医生相比，他们分配更高置信度评分的可能性也高出 5-6 倍，并且分配更高分数来开具相关药物的可能性高出近 5 倍。第二个主要发现是资金来源确实对医生分配更高分数的意愿产生重大影响。与阅读摘要表明该研究由行业资助的医生相比，阅读摘要表明 NIH 资助的医生在研究的严谨性、对研究结果的信心以及开具假设药物的意愿方面分配更高分数的可能性大约高出两倍。
这意味着医生决定分配高分的主要决定因素是研究的方法学强度，但资金类型也确实影响了医生对研究结果的信心的意愿，尽管程度较低。我发现这很令人放心，因为它意味着参与的医生并没有忽视资金披露。造成这种情况的原因可能是上述人们认为行业赞助可能会使结果产生偏倚，Kesselheim 等人对此进行了详细讨论。
然而，除了这种认知之外，NIH（美国国立卫生研究院）资助的研究获得较高评分可能还有另一个原因。众所周知，NIH 的预算限制导致资助提案的通过率非常低。在 NIH 的许多拨款评审小组中，只有前 10% 的拨款提案才能获得资助。一项研究要获得 NIH 的拨款资助，必须经过非常彻底和艰苦的评审过程。因此，在某种程度上，NIH 的资助也可以被视为“卓越的象征”。审查假设摘要的医生很可能因为 NIH 的资助而感到安心，因为它意味着该研究必须通过了科学卓越的门槛，才能首先获得 NIH 的资助。
行业赞助的摘要没有像 NIH 赞助的摘要那样获得高分，第二个原因可能是披露声明还包括这样一行字：“主要作者报告担任 [公司] 的顾问。”由于大多数顾问都会获得报酬，这表明作者有潜在的经济动机来推销由支付报酬的赞助商制造的药物。希望大多数临床研究人员都会意识到他们潜在的偏见和经济利益冲突，但如果读者发现研究作者存在这种利益冲突，那么他们对研究摘要的读者感到有些担忧也是合理的。仍然没有解答的问题是，关于行业赞助和经济利益冲突的这些信息应该在多大程度上影响读者的信心。由于行业赞助的影响很难衡量和客观量化，因此对于如何考虑资金来源可能没有很好的答案。
我们还必须记住，Kesselheim 等人的研究情况是高度人为的。参与的医生知道这些是假设的药物，并且他们被要求仅根据阅读一篇简短的摘要来评论一项研究的严谨性和他们开具药物的意愿。与我合作的大多数医生不会根据简短的摘要改变他们的临床实践。相反，他们会想阅读整篇文章，获取关于研究设计的更详细的信息，可能还会阅读一些随附的评论和对相关文章的批评，并在与同事讨论研究结果后，他们才会放心地对研究的严谨性和研究的重要性做出判断。尽管 Kesselheim 等人的研究中发送假设药物的简短摘要所造成的人为情况存在局限性，但这仍然是一项非常重要和有价值的研究，它证实了美国内科医生能够区分高方法学严谨性和弱方法学严谨性，并表明执业内科医生在评估临床研究时会考虑资金来源。
Kesselheim 等人的研究附有一篇由《新英格兰医学杂志》主编杰弗里·德拉岑撰写的社论。
社论的标题“相信数据”已经揭示了核心信息
一项试验的有效性应取决于研究设计、数据收集和分析过程的质量以及结果报告的公正性。理想情况下，这些因素——而不是资金来源——应该是决定临床效用的标准。
该编辑认为，资金来源不应纳入对研究的临床相关性和重要性的评估中。来自一家顶尖医学期刊编辑的这种观点有些令人惊讶，因为它暗示人们应该忽略隐藏偏见的可能性。那么，如果文章的读者在评估文章时应该忽略资金来源，为什么《新英格兰医学杂志》等知名医学期刊会发表所有文章的财务披露和利益冲突的详细信息呢？
编辑还写道
这种不信任是合理的吗？支持其合理性的论点是，制药行业在结果中有经济利益，而 NIH 则没有——这支持了行业赞助研究报告的可信度低于 NIH 赞助研究报告的结论。一些行业滥用出版物的例子，包括对临床试验的设计或结果的虚假陈述，加强了这种推理，并得到了大量的媒体报道。
这篇社论部分暗示，我们对行业偏见的担忧可能因为“大量的媒体报道”而被夸大了，但它没有提及科学研究，这些研究反复指出了行业赞助研究中存在偏见的可能性，例如 Ridker 和 Torres 的文章以及许多其他记录偏见的研究。
英国医生本·戈尔德埃克 (Ben Goldacre) 撰写了深刻的畅销书“坏科学”，他在书中揭穿了伪科学的主张，现在他又写了一本新书，名为“坏药：制药公司如何误导医生并危害患者”，讲述了制药行业如何操纵临床试验以及从中获得的数据。这本书计划于 2013 年 1 月在美国发行，但这本书的摘录已在《卫报》上预先发表。在这段摘录中，戈尔德埃克给出了多个具体例子，说明行业资助如何影响已发表的数据，以及制药行业如何诽谤那些指出制药行业赞助商会干预临床数据的分析和发布方式的研究人员。
制药行业对临床研究的这种影响非常普遍且有据可查。这不仅仅是“媒体报道”的炒作，但《新英格兰医学杂志》的编辑似乎对制药公司的这种干扰轻描淡写。德拉岑博士没有讨论行业资助可能引入临床研究的偏见，而是指出政府资助的研究也并非没有偏见
然而，NIH 资助的研究人员也有相当大的激励，包括学术晋升和认可，试图确保他们的研究改变实践。
没有人会否认 NIH 资助的研究也会有激励因素，例如学术晋升和认可。然而，对行业赞助研究的担忧在于，为制药公司担任顾问的临床研究人员可能还有额外的经济激励。大多数主要行业赞助试验的主要作者通常是希望获得晋升和认可的学者（就像 NIH 资助的研究人员一样），但除了这些学术激励之外，他们还会从制药赞助商那里获得个人金钱补偿和资助。如果一项研究表明一种新药更优越，赞助商很有可能会继续为进一步的研究提供额外的资金支持，而消极的研究结果有时甚至会因为利润损失而关闭赞助商未来的研究支持。
这篇社论以以下评论结尾
冒着风险提供这些数据的患者值得我们尊重他们的参与；我们应该礼貌地相信他们通过努力产生的数据，并根据这些发现采取行动，从而使其他患者受益。
这再次似乎是在呼吁搁置对行业赞助研究偏见的担忧，因为这对参与试验的患者是不公平的。然而，Kesselheim 等人的数据表明，内科医生并没有无视行业赞助的研究。他们主要通过方法学严谨性来评估一项研究的价值，但也考虑了资金来源。德拉岑博士指出应该尊重参与试验的患者，并且不要忽视他们帮助产生的数据，这是正确的。
然而，人们还需要尊重患者的安全和健康，这些患者可能会因为赞助商和作者的经济偏见而使研究存在潜在偏差而错误地开出新的治疗方法。现在临床试验发布所需的安全措施，例如在试验开始时注册所有试验并确保安全和完整的报告，绝对是朝着正确方向迈出的一步，并将有助于提高临床试验的严谨性，而与资金来源无关。另一方面，人们仍然不应忽视可能逃避这种监控的隐藏偏见的可能性。将对临床研究方法的严格分析与对潜在经济偏见的仔细评估相结合，可能是评估临床研究的最恰当方法。
图片：Wikimedia Commons 上的 LadyofProcrastination 和 Zzubnik。
