本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
我大约在1980年成为一名科学作家，因为我不认为头部长出腿的果蝇——我的博士研究——与人类健康或生物学有太大关系。所以，当我看到《美国人类遗传学杂志》五月刊目录中“人类同源异型转变”字样时，我像一个普通人拿到一本封面上有名人的《人物》杂志一样，看得津津有味。
关于同源异型突变和《X档案》
同源异型突变会混淆身体部位，因此果蝇的头上会长出腿，嘴上会长出触角，或者长出两组翅膀。身体部位的指定在早期胚胎中就开始了，那时细胞看起来相似，但由于“形态发生素”蛋白的梯度，它们已经被注定，这些蛋白会编程一个特定的区域来详细阐述特定的结构。混淆这些信息，腿就会变成触角——或者，正如在《美国人类遗传学杂志》的文章中那样，一个孩子会长出两个上颌，而不是一个上颌和一个下颌。
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我曾经非常了解黑腹果蝇的同源异型突变体，因为我过时地绘制了它们的基因。在我离开印第安纳大学汤姆·考夫曼实验室（在那里我写了果蝇浪漫爱情小说，以及我的论文）后不久，博士后马特·斯科特和同学艾米·韦纳正在研究同源异型框，这是一个180个碱基对的序列，编码一个蛋白质部分，该部分结合其他蛋白质，从而开启其他基因组——逐段构建一个胚胎。
很快，同源异型框出现在各种基因组中，影响花瓣、腿和幼虫节段的位置，这些基因神秘地排列在染色体上，其顺序与它们在发育中的部署顺序完全一致。同源异型突变甚至在《X档案》的一集中担任主角。
同源异型突变会导致一些人类疾病。在淋巴瘤中，白细胞会转移到错误的谱系上，而在迪乔治综合征中，缺失的胸腺和甲状旁腺以及异常的耳朵、鼻子、嘴巴和喉咙，都呼应了照片中头部长腿的果蝇Antennapedia的异常情况。额外的和融合的手指以及各种骨骼改变也源于同源异型突变。
唉，没有一种人类的同源异型突变像双翅果蝇那样对我具有吸引力——直到我看到了上颚下颚儿童的微小脸庞照片。
两个上颚
将下颚（下颌骨）变成上颚（上颌骨）的同源异型突变的发现始于一位精明的儿科医生。迈克尔·L·坎宁安医学博士，西雅图儿童颅面中心主任，也接受过解剖学和胚胎学方面的培训，他正在检查一个患有后来被称为耳颞关节综合征或ACS的小女孩的下颚。
这种情况最初在1978年被描述，也被称为“问号耳”综合征，可以把耳朵扭成上述标点符号的形状，并破坏颞下颌关节和下颌骨的发育。头部和嘴巴都太小，以至于儿童必须进行手术才能正常呼吸和进食。ACS是一种罕见的疾病：每5万名新生儿中只有不到1人患有此病。
坎宁安医生在1998年检查这个女孩时注意到，她的下颌骨有不寻常的骨性区域，这些区域与她的颧骨融合在一起。“看到她的下颌骨这样做，我们认为她的下颌骨是按照上颌骨的模式形成的。而且她母亲也受到影响的事实让我认为我们发现了一种新的疾病，”他说。
多年来，当坎宁安医生的团队照顾这个小女孩时，他注意到她嘴里下颌骨两侧形成了肉质组织，看起来像复制的软腭的两半，每侧都有一个小舌头——这正是它们的真实身份，只是位置错了。“很明显，她的下颌骨是按照上颌骨和颧骨（颧骨）的模式形成的，”他回忆说。
全外显子组测序
寻找致病突变的研究开始，正如这类研究通常所做的那样，从动物模型——Dlx5/Dlx6小鼠开始。这种Hox基因的突变会导致小鼠下颌骨小而畸形，人类出现“裂手/裂足畸形”，以及果蝇中不应该出现腿和触角的地方出现，或者应该出现的地方缺失。
但是，当坎宁安的团队及其合作者对患者和其他一些人进行Dlx5/Dlx6以及一个名为endothelin的下游基因测序时，这些基因没有发生突变。还有其他原因导致了ACS的奇怪的复制/缺失的下颌。
下一步：全外显子组测序，这要归功于与华盛顿大学基因组科学系的马克·J·里德博士以及来自法国、澳大利亚、旧金山和图森的同事的合作。他们比较了来自五个家庭的儿童-父母三人组中基因组的蛋白质编码部分，并参考了其他研究人员提供的一些额外家系。
结果令人瞩目，在几个方面。
首先，研究人员发现“同一种人类畸形综合征的两种不同的遗传原因……在同一途径中……在一个实验中，”坎宁安说，指的是名为PLCB4和GNAI3的基因。两者都影响内皮素信号通路，但通过不同的途径：PLCB4突变使刺激失活，而GNAI3突变则增强抑制信号。线索来自下颌骨相似的斑马鱼和PLCB4突变。然而，GNAI3突变没有已知的动物对应物。（研究人员尚不清楚突变如何导致ACS。）
第二个意想不到的结果是，两个基因中的所有突变都影响在所有脊椎动物、果蝇，甚至真菌中都相同的氨基酸，这表明这些基因对于多细胞生命至关重要。
第三，突变不在Hox基因中，而是在它们的控制基因中。
更大的图景
发现ACS背后的两个基因肯定有助于诊断这种综合征和相关的综合征。但其意义更为广泛，体现在四个方面。
#1 进化 当突变在人类和果蝇等如此不同的物种中以类似的方式破坏发育时，从共同祖先进化而来的解释比重复相同的基因变化或被造物主降临更有逻辑性。
#2 全外显子组测序 过时即将到来。“外显子组测序非常强大，以至于突变很快将不再是我们搜索的内容。突变很容易找到，甚至很无聊。棘手的是生物学：蛋白质功能、表达调控、表观遗传学和发育生物学……这才是我们将花费越来越多时间的地方，”坎宁安说。
#3 我的职业选择 我意识到，通过对双下颌的精巧研究，从两个角度看到了上颌，同源异型突变是我职业生涯的隐喻——利用我的遗传学知识来传播研究结果，而不是研究分子和机制。
#4 模式生物 发现ACS背后的突变揭示了模式生物研究的价值。我将为即将于6月17日至20日在华盛顿特区举行的2012年模式生物到人类生物学 - 癌症遗传学会议撰写新闻稿。我希望从蠕虫、斑马鱼、青蛙和小鼠的世界——当然还有高贵的果蝇的世界——进行客座博客。