网络化方法对抗结核病大流行

今天,3月24日是世界防治结核病日,可能没有在您的日历上标记出来,但设立这个日子的目的是为了提醒人们由结核病引起的巨大全球健康问题。

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本文发表于《大众科学》的前博客网络,反映了作者的观点,不一定反映《大众科学》的观点


今天,3月24日是世界防治结核病日,可能没有在您的日历上标记出来,但设立这个日子的目的是为了提醒人们由结核病引起的巨大全球健康问题。在1882年的这一天,杰出的微生物学家罗伯特·科赫博士宣布了他惊人的发现,结核病是由细菌结核分枝杆菌感染引起的。当时,结核病在欧洲和美洲每七个人中就杀死一人。现在,132年过去了,结核病仍然比除艾滋病以外的任何其他感染杀死更多的人——而且全球许多艾滋病患者实际上死于结核病。 尽管经过了几十年的科学进步,为什么结核病仍然肆虐?尽管如此,为什么我仍然对在阻止结核病方面取得巨大进步抱有希望呢?

首先,是一些令人沮丧的事实。结核病通过感染者咳嗽或打喷嚏传播,这种传播方式非常有效,以至于有18亿人,约占所有活着的人的30%,携带潜伏性结核病,定义为无症状的感染。在全球范围内,每四秒钟就有人患上活动性结核病,每20到30秒就有人死于结核病——而我们对抗这种灾难的工具几乎普遍过时且力不从心。全球主要的结核病诊断方法,纯化蛋白衍生物(PPD),已经有100多年的历史,无法区分潜伏性感染和活动性疾病,并且在那些接种过疫苗的人中,结果更难以解释。结核病疫苗已经有近100年的历史,并且被广泛使用,但其缺乏有效性从当前大流行的规模就可见一斑。结核病使用药物治疗——一种由四种药物组成的复杂混合物,疗程六个月,已经近50年没有更新。毫不奇怪,耐药性一直在稳步上升。目前,约有5%的病例对关键的结核病药物产生耐药性,并且随着菌株耐药性药物数量的增加,治疗选择变得越来越绝望。尽管所有这些可能已经很糟糕,但结核病领域也面临着巨大的资金缺口。世界卫生组织(WHO)估计,每年治疗还需要额外增加16亿美元,研究还需要额外增加14亿美元。总而言之,使用我们目前的工具和资源,这种疾病变得越来越难以阻止。

结核病进展极其缓慢。人们可能在潜伏感染数年甚至数十年后才发展成活动性疾病,然后需要数月甚至数年才能痊愈。结核病菌在实验室中也很慢,单个细菌需要三周才能在琼脂平板上形成菌落。除了耐心之外,结核病研究人员还需要高度专业化且昂贵的隔离设施,以防止自己和他人被感染。将结核病与基础科学的主力军大肠杆菌进行比较。这种模式生物和偶尔的病原体在一天内形成菌落,并且可以在相当于高中实验室的工作台上进行操作。几十年前,当结核病仍然是美国的主要杀手时,结核病研究是一个吸引顶尖人才并产生诺贝尔奖发现的前沿领域。然后,发达世界的威胁消退了,注意力转移到更快、更安全的学习领域。


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尽管如此,我仍然保持乐观和决心。我们正在开始利用我们掌握的最佳工具:科学和组织,在对抗结核病方面取得真正的进展。

目前结核病科学的状况令人着迷。分子生物学革命直到1990年代才几乎触及结核病领域。然后,采用新方法的研究人员转向这个问题,并且该领域面临的科学矛盾开始变得更加清晰。结核病是一种感染,因为它持续数年,有时非常类似于慢性病。尽管其生长缓慢,但结核病在人群中传播非常有效。然而,尽管结核病作为病原体取得了显著的成功,但它并非特别具有致病性。大约90%的结核病感染者将有效控制该疾病,只要他们避免免疫抑制条件,如艾滋病毒。患有活动性疾病的人肺部可能有很多离散的结核病病灶,这些病灶由细菌与不同的免疫细胞和微环境之间的微妙相互作用组成。在大多数这些病灶中,细菌和疾病将得到很好的控制,而在同一肺部中,可能有一两个病灶由于未知原因爆发细菌复制、炎症和组织损伤,最终威胁到人的生命。除非在耐药病例中,药物会迅速杀死几乎所有结核病菌,但必须继续治疗六个月以防止复发。

这种生物学上的双人舞需要研究人员做出细致入微的反应。在我的实验室中,我们主要转向系统生物学的工具。几乎所有的生物学研究都是还原论的,侧重于单个基因、产物和过程。显然,这种方法非常成功,但在某些领域(如结核病)的突破已被证明是难以捉摸的。技术、计算和系统思维的融合为改变这种局面提供了一种方法。系统生物学使我们能够一起研究所有基因、所有RNA、所有蛋白质等的行为,侧重于系统中相互作用网络的整体行为,然后创建疾病的预测模型。例如,我的实验室最近合作制作了首个实验性利用的大规模结核病菌基因调控网络。这项工作揭示了结核病细胞内的遗传线路,并为理解细菌如何适应受感染人体内复杂和变化的环境提供了前所未有的机会。更广泛地说,通过结合高通量实验分析、数学建模和计算,以及在结核病生物学和免疫学方面的专业知识,我们和其他人希望确定分子网络,这些分子网络是开发下一代药物和疫苗的关键。

由于它主要影响全世界贫困国家的穷人,因此,与结核病作斗争也一直面临着重大的组织挑战。特别是,富裕国家的政府并不总是关注其他地方发生的昂贵问题,而药物和疫苗制造商往往避免承担潜在经济回报小的大问题。尽管如此,在过去的15年左右,有兴趣的人们,他们拥有广泛的专业知识和议程,一直在寻求新的合作方式来对抗结核病。涉及学者、活动家、政府机构、慈善家、私营企业和公私合作伙伴关系的新组织正在改变全球结核病研究和治疗的方法。例如,诸如创新诊断基金会结核病联盟艾滋病疫苗倡议等非营利组织最近已确立自己作为寻求新的结核病诊断方法、药物和疫苗的关键全球参与者的地位。我自己的结核病研究已与三家不同的制药公司(主要是捐赠时间和资源)以及几家非营利机构和世界各地众多学者合作,资金来自美国国立卫生研究院(NIH)和至少三个不同的慈善团体。这种分离的、网络化的方法并非结核病独有——关注疟疾和其他重大全球健康问题的人们正在以类似的方式组织起来,以产生普遍积极的效果。不需要系统生物学家就能看出,这种网络模型比个人试图独自解决问题更强大。

通过新的科学和组织手段,我们正在努力解决旧的政府资助研究和行业驱动产品开发的模式未能满足全球需求的问题。这些努力开始取得成果。2010年,GeneXpert问世,这是自罗伯特·科赫时代以来结核病诊断学的首次重大进展。去年,一种新的结核病药物贝达喹啉在近50年来首次获得批准。也许更令人印象深刻的是,多种即时诊断结核病检测方法和至少十几种结核病疫苗候选疫苗正在开发中,目前约有十种结核病药物和联合疗法正在进行临床试验。要阻止结核病大流行的浪潮,还需要做更多更多的事情,但在被忽视了几十年之后,情况终于出现了真正乐观的空间。

因此,世界防治结核病日快乐。保持信息灵通。保持乐观。并尽量不要对任何人咳嗽。

As a professor at Seattle Biomedical Research Institute (Seattle BioMed), David Sherman studies the virulence and latency of Myocbacterium tuberculosis, and is also engaged in developing novel drugs directed against this tenacious pathogen. He began work on M. tuberculosis while working at a biotech firm, where he played a lead role in the discovery and early development of the anti-TB agent PA-824 that is now in clinical trials. He earned his Ph.D. in Biochemistry from Vanderbilt University, and performed post-graduate work at the Rockefeller University and at Washington University in St. Louis. Sherman's current projects include a detailed analysis of the M. tuberculosis gene regulatory network in vitro and in vivo, and the pursuit of latency-relevant drug targets. His laboratory routinely employs a variety of research tools, including molecular genetics, systems biology, biochemistry, cultivation in vitro and in vivo, and whole genome microarray analysis.

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