吸血生物:疾病媒介和药物创新者

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本文发表于《大众科学》的前博客网络,反映了作者的观点,不一定反映《大众科学》的观点


在一年中的这个时候(至少在北半球是这样)可能看起来并非如此,但在大多数时候,蚊子并不吸血。雄性和雌性蚊子都吸食花蜜以求生存,所以它们真正需要你的血液是为了物种的繁殖。雌性蚊子有时需要吸食热血才能获得制造卵所需的蛋白质和铁。虽然吸食哺乳动物的血液对于繁殖是必要的,但它带来了许多独特的生理挑战,其中最不重要的就是你的血液和蚊子身体之间存在巨大的温差。

在室温下,普通人的体温比普通蚊子的体温高约 15°C(几乎高 30°F),当雌性蚊子吸血时,她的体温会在短短一分钟内飙升 10°C!虽然像蚊子这样的变温动物习惯于体温根据环境条件(如昼夜循环)波动,但这些变化通常是渐进的,让蚊子有充足的时间来适应它们的生理机能,以便在不同的温度下正常运作。热血餐带来了独特的生理问题,即在没有太多时间调整的情况下迅速升高蚊子的体温,这可能导致酶功能障碍并扰乱生理途径,如消化、繁殖和新陈代谢。

显然,蚊子并没有因热应激而灭绝,那么它们是如何克服这个问题的呢?俄亥俄州立大学进化、生态和生物生物学系的戴夫·丹林格实验室小组的研究人员着手研究了这个问题,并得出了答案:热休克蛋白!热休克蛋白可以充当酶“伴侣”,确保酶蛋白在生理应激时期(不仅包括高温,还包括极度寒冷、缺氧、感染或暴露于毒素等)保持折叠成正确的构象。酶是消化的关键参与者:它们有助于蛋白质、脂肪和碳水化合物的分解,以及某些营养物质的吸收,因此蚊子肯定希望在进食后立即保持其消化酶的功能。


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事实证明,雌性蚊子在吸食热血后,其中肠中热休克蛋白的表达量增加了 8 倍。如果阻止蚊子表达 HSP70(在这些蚊子中活跃的热休克蛋白),它们餐食中的血液蛋白会在中肠中停留更长时间,这表明当热休克蛋白不存在以在热应激期间保持消化酶的功能时,血液蛋白的消化会受到某种程度的损害。目前尚不清楚胃排空延迟是由于酶对蛋白质的分解不足,还是由于从肠道吸收(酶辅助)蛋白质和营养物质的速度较慢,但结果是相同的:蛋白质在肠道中停留的时间更长,而不是进入身体并帮助卵子形成。

虽然热休克蛋白在吸食热血后不会优先在卵巢中表达,但当阻止蚊子表达 HSP70 时,它们产生的卵比对照组蚊子少,这进一步证明蛋白质消化和营养吸收的延迟正在干扰卵子的产生。由于蚊子是许多人类疾病的媒介,因此对热休克蛋白的操纵可用于潜在地限制蚊子的繁殖力(即它们繁殖的速度)并降低人类感染黄热病、疟疾和登革热等疾病的几率。

蚊子可能是害虫和疾病传播者,但还有其他吸血动物实际上可能有助于拯救你的生命。其中一种动物负责发现一种新的纤溶酶原激活剂,这是一种用于分解血栓的药物,目前正在进行临床试验。这种药物,去血纤酶,是模仿在吸血蝙蝠唾液中发现的一种蛋白质而开发的,该蛋白质可以防止血栓和血小板聚集,从而在蝙蝠进食时保持血液流动。像去血纤酶这样的纤溶酶原激活剂用于分解已阻塞在血管中并阻止血液流向心脏、肺或大脑等重要器官的有问题的血栓。

https://www.youtube.com/watch?v=gO29knhmjGA

为了理解为什么蝙蝠的唾液中含有这种蛋白质以及为什么它可能具有医学用途,我们首先需要了解血栓是如何形成的。每当血管受损时,血管受损内层下的胶原纤维就会暴露出来。血小板是几种血细胞类型之一,它们会开始粘附在胶原纤维上并相互粘附,直到受损区域被覆盖。这会形成一个血小板“塞”,阻止立即失血。一旦血小板塞到位,一系列凝血因子(其中一种重要的因子是称为纤维蛋白的化学物质)将在血小板塞上构建一个血栓“密封”,从而在血管愈合时形成更持久的失血屏障。

血管愈合且不再需要血栓后,一种称为纤溶酶原的化学物质会被激活并变成纤溶酶。然后,纤溶酶通过溶解纤维蛋白(记住纤维蛋白是一种凝血因子)来分解血栓。这是一种安全的去除血栓的方法,这样它就不会整块脱落,然后阻塞在小血管中,从而切断身体部位的血液循环。然而,有时血栓没有被正确分解,可能会切断流向大脑(中风)或心脏(心脏病发作)的血液。当这种情况发生时,我们需要手动将纤溶酶原转化为纤溶酶,使用纤溶酶原激活剂,以便纤溶酶可以分解血栓并恢复血液流动。

吸血蝙蝠唾液中的纤溶酶原激活剂最初是由 Christine Hawkey 博士在 1960 年代给《自然》杂志的一封信中描述的。除了纤溶酶原激活剂外,Hawkey 后来还描述了吸血蝙蝠唾液中的血小板聚集抑制剂(阻止血小板形成初始塞)。吸血蝙蝠不像蚊子那样直接吸血;相反,它们用牙齿刺穿皮肤,并在血液从伤口渗出时用舌头舔舐血液。这种策略需要抑制血小板塞和血栓,否则会阻止血液在蝙蝠进食期间继续流动。

去血纤酶是从 Hawkey 最初描述的吸血蝙蝠唾液中的纤溶酶原激活剂中提取的,与目前使用的纤溶酶原激活剂(通常基于人体化学物质)相比,似乎具有一些优势。目前的药物仅获准在症状发作后 3 小时内使用,俄亥俄州立大学医学中心的米歇尔·托贝博士希望去血纤酶能够证明在症状发作后 9 小时内有效,这可能会大大减少死亡人数。

托贝补充说:“症状发作后三小时内的及时就医对于中风后的康复非常重要,但寻找延长治疗窗口的药物的尝试尚未成功。如果研究结果支持我们的希望和期望,去血纤酶可能真正改变我们帮助患者的能力。”

除了扩大治疗窗口外,去血纤酶比目前的药物更有效和更具特异性。目前的一种纤溶酶原激活剂甚至与某些患者的神经毒性有关,因此对更新和更好的药物来治疗有问题的血栓的需求很高。如果获得批准,这种药物可以降低居住在偏远地区的中风患者的死亡风险,这些患者可能无法在三小时窗口内赶到急诊室。


参考文献

Benoit, J., Lopez-Martinez, G., Patrick, K., Phillips, Z., Krause, T., & Denlinger, D. (2011). Drinking a hot blood meal elicits a protective heat shock response in mosquitoes Proceedings of the National Academy of Sciences DOI: 10.1073/pnas.1105195108

HAWKEY, C. (1966). Plasminogen Activator in Saliva of the Vampire Bat Desmodus rotundus Nature, 211 (5047), 434-435 DOI: 10.1038/211434c0

Hawkey, C. (1967). Inhibitor of Platelet Aggregation Present in Saliva of the Vampire Bat Desmodus rotundus British Journal of Haematology, 13 (6), 1014-1020 DOI: 10.1111/j.1365-2141.1967.tb08870.x

Schleuning, W. (2001). Vampire Bat Plasminogen Activator DSPA-Alpha-1 (Desmoteplase): A Thrombolytic Drug Optimized by Natural Selection Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis, 31 (3-6), 118-122 DOI: 10.1159/000048054

图片来源

(1)Flickr 用户 Sanofi Pasteur

(2)Flickr 用户 gandhiji40

(3)Flickr 用户 Robertsphotos1

"Life creates [the Force], makes it grow. Its energy surrounds us and binds us. Luminous beings are we, not this crude matter," Yoda explains in The Empire Strikes Back, gesturing to Luke's physical body. This quote is striking because of the apt juxtaposition of the wonder of life with its often disgusting vessel. Like many other animals, we secrete, excrete, expectorate, defecate, flatulate, regurgitate, urinate, circulate, masticate, menstruate, ejaculate, and ventilate. We are filled with gas and feces and blood and guts and mucus and any number of rude things. Life as we know it is possible because of the countless impolite things we do every day. Are we luminous beings? Perhaps, but that's neither here nor there. This blog is about the crude matter that keeps us alive.

Michelle Clement has a B.Sc. in zoology (with a minor in American culture studies) and a M.Sc. in organismal biology from The Ohio State University. Her thesis research was on the ecophysiology of epidermal lipids and water homeostasis in house sparrows. She now works as a technical editor for The American Chemical Society. Her broader interests include weird human and animal physiology, obesity and enteric physiology, endocrinology, sexual and reproductive health, personal genomics, anthropology (physical and cultural), sociology, and science education and communication. She lives in Ohio with her boyfriend and two cats.

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