本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定反映《大众科学》的观点
这篇关于生物钟的起源、进化和适应性功能的文章最初是为1999年我认为的一门课程撰写的论文。我于2004年12月在这里重新刊登，作为四部分帖子的第三部分（第四部分包含所有参考文献）。后来，我在2005年这里和2009年这里重新发布。因此，一些信息已经过时，写作风格仍然非常“学术”，但主要观点仍然成立，我希望/认为如此。
三、时钟从何而来？
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生物钟的起源、进化和适应性功能
关于早起的鸟儿有虫吃的古老谚语恰恰表明，虫子应该待在床上。（海因莱因，1973年）
现在夜幕降临。
鹌鹑鸣叫。
鹰眼有何用？
（芭蕉）
局部/暂时的和全球/普遍的环境。
在适应性功能的研究中，通常会询问物种 X 中的功能 A。这意味着物种 X 进化出功能 A，以响应近期和当前的局部选择环境 a。然后，研究环境 a 的相关方面、功能 A 在野外和实验室中的 X，以及，或许，相似物种 Y 在相似环境 a2 中的相似功能 A2。
然而，并非所有适应性功能都是对局部环境的适应。环境的某些方面是全球性的。地球上所有生物都适应了地球的重力。可以安全地假设，即使是地球上的第一个生命形式也具有这种适应性。一些环境因素现在是全球性的，但在整个地球历史上可能并非如此，例如大气中氧气、氮气和其他气体的比例。一些适应性非常普遍，尽管它们似乎与外部环境没有关联——例如有性繁殖。这些适应性是地球上进化变化机制的特殊性的结果，如果地球上的生命最初采用不同的进化机制，可能就不会进化出来。其他适应性与大量（但不是全部）非常不同的生物体的全球性环境因素相关，例如海洋环境的特性。
环境的时间结构。
地球、月球和太阳相对于彼此的运动，以及地球绕倾斜轴的自转，对地球陆地和海洋表面或近表面栖息地的所有生物产生切实的影响。只有深层土壤古菌和深海生物可能设想逃脱地球表面的所有天文节律：昼夜循环、月相、潮汐和季节。
所有这些循环的共同特性是它们的精确性和规律性——它们是高度可预测的。生物体无法进化出对罕见且不可预测的事件（例如，陨石撞击）的适应性，但可以很容易地适应环境中可预测且快速的周期性事件（Bornemisza 1955）。
为什么生物体需要适应自然循环？简而言之：因为它们需要适应其环境，而循环的影响是每个生物体都需要适应不止一个环境。对于兔子来说，草地是一个单一的空间环境。然而，它包含许多时间环境。白天的草地和夜晚的同一片草地是两个非常不同的世界。如果我们将其乘以四个季节（春季、夏季、秋季和冬季环境）以及夜晚至少两个极端强度的月光值，我们得出的结论是，兔子需要适应十二种不同的环境！
在整个地球历史上，所有这些循环都相当稳定。昼夜交替甚至影响了最简单的单细胞生物，这些生物在地球历史的大部分时间里是地球上唯一的居民，因为它们依赖阳光作为新陈代谢和复制的能量来源。随着生物体变得更大、寿命更长并入侵其他环境，更长的循环也变得越来越重要。昼夜时长的季节性变化在两极附近非常显着，而天气条件的年度变化在赤道附近非常剧烈。
对环境循环的适应。
生物体可能有哪些方式来适应时间变化？当然，生物体可以使用其感觉机制来对正在发生的变化做出行为反应。当早晨太阳升起时，动物感知到光和温暖，醒来并外出觅食（或进入洞穴睡觉）。当春天来临，天气晴朗，食物充足时，动物交配并抚养幼崽。原则上，这种安排可以奏效，因为每个物种都会进化出自己的刺激-反应时间表以适应线索。
然而，极其可预测的变化是一种信息形式，而信息是一种重要的资源，因为它创造了可以利用的机会。生物体能够预测即将发生的变化可能是有利的。如果一只鸟在晚上睡觉时让体温下降，并在黎明时分开始升温，那么它的体温可能需要一到两个小时才能达到觅食和躲避捕食者的最佳温度。另一只能够预测黎明时间的鸟可以在外面仍然黑暗的时候开始升高体温。黎明时分，它准备出发——早起的鸟儿有虫吃！早起的鸟儿留下后代——另一只鸟儿灭绝。
另一个鸟类例子：一只鸟通过在冬季保持其生殖系统退化来节省能量。当春天带来晴朗天气时，这只鸟会长出性腺，这个过程需要几周时间（哺乳动物需要更长时间）。当生殖系统准备就绪时，前提是潜在的配偶也做出了同样的反应，鸟类交配、产卵并抚养雏鸟。
另一只鸟通过测量昼夜时长的延长（光周期）来预测春天的到来。在天气晴朗的第一天，这只鸟就准备好交配了。这只鸟没有浪费最初几周的丰盛食物和温暖空气。几周后，它的小鸡外出觅食，并在竞争中胜过第一只鸟的更年轻、更小的雏鸟。第二只鸟还可以将其范围扩展到两极，因为它可以在非常短的时间窗口内完成整个繁殖过程，而第一只鸟在恶劣天气已经返回时才会产下第一枚卵。
很明显，我喜欢鸟类，所以请允许我再沉迷于另一个鸟类例子。随着冬季临近，但天气仍然晴朗，食物充足，一只鸟测量光周期的缩短，并预测天气将会变化。它提前停止繁殖工作，储存大量脂肪储备，缩小许多内部器官，脱落旧的破损羽毛，并长出新的、健康的、不那么有性吸引力的羽毛。它与该地区其他同类聚集在一起，这些同类在此之前一直具有强烈的领地意识。它们一起进行飞行锻炼和健身计划。在一年中的特定一天，整个鸟群向南飞往遥远的温暖越冬地。在它们的旅途中，鸟类利用太阳的位置来定向。太阳的位置在一天中会发生变化，但由于这些鸟类具有时间感，它们可以补偿太阳在天空中的移动，并且不会在途中迷路。它们将使用相同的方法来准备、准确计时和精确地追踪春天返回家园的路线。另一只被动地对环境做出反应的鸟类将待在家里直到第一次霜冻，并将与它最后一窝新孵出的雏鸟一起冻死。如果它试图迁徙，它将不得不独自迁徙，没有准备，能量储备不足，也不知道如何导航到目标环境并返回。
时钟作为适应性。
拥有内部预期系统的竞争优势在生物钟的进化中发挥了作用（Pittendrigh 1965, 1967, 1993, DeCoursey 1990）。每日生物钟，或称昼夜节律钟，是内生的、遗传的计时装置，控制着许多生理和行为功能的节律。时钟可以计时在一天中的任何有利时机发生的各种过程的变化，以及将每日变化转化为周期更长或更短的节律。时钟作为有机结构，并非绝对精确，因此它们已经进化出外部计时线索（如黎明和黄昏）可以将时钟的相位同步到当地时间的方法。
拥有内部计时机制还将使生物体能够入侵新的生态位，例如，极地地区、潮间带地区、迁徙生活方式等。随着捕食者和猎物进化出生物钟，其他生物体也面临着进化出生物钟的选择压力，因为环境的生物方面在选择性意义更大的方面变得更加时间复杂。这可能会导致围绕昼夜节律钟的共同进化军备竞赛，因为捕食者试图入侵，而猎物则试图逃脱特定的时间生态位。与其他军备竞赛不同，这种军备竞赛不会导致新性状的失控选择，因为时钟是一个闭环（它们可能会永远互相追逐）。然而，这可能会导致向更复杂和灵活的计时机制的适应性趋势，包括多振荡器系统、受内部状态调节的时钟、周年节律钟等。
时钟在适应外部环境的时间变化中的功能并非其唯一功能。另一种假设认为，计时机制的重要作用之一是生理和代谢功能的内部协调。一些细胞和生物体过程彼此不相容。如果两个过程不可能在空间上分离，那么它们的时间隔离是唯一剩下的解决方案。各种理论在分配两个功能的相对重要性以及说明哪个功能在进化中首先出现方面存在差异（Winfree 1990, pp.387-394, Edmunds 1988, pp.368-370, Pittendrigh 1961,1967, 1981, 1993, Enright 1970, 1975）。
另一种假设是，昼夜节律钟是时间感官器官（Daan 1995, Enright 1975）。与其他感觉方式不同，时钟不对来自环境的任何形式的能量做出反应。它在内部测量时间的流逝，并通过存在于活生物体中赋予无方向性的物理时间一个方向（“箭头”）（Frazer 1996）。因此，时钟是时间的内部表示，类似于认知空间地图的认知时间地图。这允许生物体执行间隔时间测量、区分先后、测量事件持续时间以及学习一天中的当地时间（Shettleworth 1998, pp.333-378）。据推测，只有最后一个功能才需要时钟通过其他感觉方式间接同步到当地时间。
计时机制的起源。
关于生物钟的起源、进化和适应性功能，主要有三种思想流派（Winfree 1990）。第一种观点假设，最初生物体是无节律的。能量可用性的周期性性质以及太阳紫外线对特定色素酶的潜在降解效应周期，提供了选择性环境。具有计时器的细胞可以预测变化并调整其代谢活动，以最大限度地减少能量和物质损失。这种细胞将在太古代海洋中胜过其他细胞（Pittendrigh 1967）。这种系统在生命进化早期出现，预示着昼夜节律的分子机制将在所有生物体中高度保守（Winfree 1990, p.389）。
第二种观点假设，环境本身将节律性强加于早期单细胞生物（Goodwin 1966）。为了节约浪费，细胞进化出修饰基因。这些基因产物中的每一个都将在促进从周期的一个阶段平稳过渡到下一个阶段中发挥作用。随着越来越多这样的基因进化，周期的每个状态都受到遗传控制。三十亿年后，“当一些科学家第一次将其置于恒定条件下时，细胞可能会惊奇地发现……它几乎自发地完成了相同的周期”（Winfree 1990, p.390）。因此，即使所有的齿轮和轮子都在，整个时钟本身也从未被选择过。
第三种观点认为，所有生化过程都是周期性的。此外，这种周期性是生命定义的一部分。一些周期是规则的，自然选择可以修改这种振荡的周期性（Winfree 1990, pp.391-392）。在抵消稳定稳态机制方面的灵活性可以增加另一个自由度，以便在其中寻找优化。第二种和第三种观点期望看到几乎与物种一样多的昼夜节律机制。如果人们推测生命起源于浅潮汐池，那么潮汐节律可能是在昼夜节律钟之前或同时产生的。
这三种观点之间没有任何不相容之处。它们可能都对计时机制的出现做出了贡献。然而，这三种观点都没有解释为什么会进化出自持时钟。为什么昼夜节律在恒定条件下持续数天、数月和数年？生物体的选择仅仅是为了在规则循环的环境中循环的能力。为什么时钟不是沙漏机制，可以每天被环境线索翻转？Enright (1970, 1975) 认为，时钟在获取时间记忆中的作用可能产生了影响。Aschoff（引用于 Enright 1970）认为，能够进行少量循环的振荡器在天气灾难、躲藏和穴居以及冬眠期间将具有适应性。这样的计时器，凭借少量振荡的能力，不可避免地可以无限期地循环。
时钟研究中的比较方法。
由于时间结构是全球环境的属性，因此对时间测量机制的研究将取决于我们对昼夜节律钟的起源、进化和适应性功能的理解。我们应该期望一种像糖酵解一样保守的机制，还是使用 ATP 作为能量，还是 DNA 转录机制？或者我们应该期望每个狭隘的生物群体都进化出不同的机制？或者介于两者之间的东西？我们如何研究时钟，以便区分系统发育保守的普遍性和生态学决定的新颖特殊性？
比较方法是“通过比较进化在这种情况下的产物与在其他情况下的产物来推断生物体如何进化的一系列技术……比较方法……有三个重要的应用……首先，它使我们能够直接检验适应主义假设中隐含的历史假设。其次，它使我们能够检验环境特征与适应性状之间提出的联系。第三，我们可以用它来理解关于选择的解释优先级的适应主义主张”（Sterelny and Griffiths 1999, pp.243-244）。
适应主义假设（例如，关于昼夜节律钟的适应性功能）可以通过检查实际的进化变化序列，看看它是否是假设所假定的序列来检验。一个假设可能提出，某个特定性状在另一个性状之前出现（例如，沙漏在时钟之前，昼夜节律在潮汐节律之前，单振荡器系统在多振荡器系统之前等）。该假设可以通过比较谱系中早期和晚期代表的性状来检验（在时钟作为对环境一般特征的响应的情况下——整个生命之树）。
比较方法还可以直接检验适应主义假设，即适应性性状是对特定环境特征的响应，方法是测量特定环境与特定性状之间是否存在紧密相关性（例如，深海生物或洞穴和地下动物是否无节律；昼夜节律幅度的鲁棒性程度与定居性与迁徙性习性或穴居性与开阔地栖息地之间是否存在相关性）。
适应主义极端主义立场是，趋同进化说明了自然选择相对于所有其他进化机制（遗传漂变、性选择等）的压倒性力量。但是，除非我们能够以某种方式计算所有未发生的趋同进化——所有历史“获胜”的时刻，否则趋同进化不会告诉我们选择和历史的相对力量。一个性状在许多生物体中存在是趋同进化的结果吗？这只能通过广泛使用比较方法来回答。如果没有系统发育树，就无法知道某件事是否是趋同进化。如果对树的分析表明该性状反复从头出现，那么它就是趋同进化，自然选择的力量是主要的解释。如果对树的分析表明谱系的所有成员都拥有该性状，那么它就不是趋同进化。该性状可能对共同祖先具有适应性，但今天可能根本不具有适应性。它仍然可能是一种适应性，因为它可能在不同的物种中服务于许多不同的适应性（外适应性）功能，并且仅仅作为系统发育惯性而存在于其他物种中。
适应性假设要求时钟可以被环境线索进行相位移动，并且具有温度补偿功能。这是其正常运行的两个绝对要求。无论潜在机制是什么，每个计时系统都将满足这些最低要求。因此，这两个属性不能提供有关机制的信息，并且如果“我们要检验共同机制的命题，并且只使用形式属性，那么这些属性的性质必须是选择可以合理地被排除为导致它们与细胞时钟系统普遍关联的代理；简而言之，这些属性必须缺乏适应性价值”（Pittendrigh 和 Bruce 1959）并且“对似乎没有任何生存价值的特征的研究……可能表明系统的结构特性”（Pavlidis 1971）。
那么，昼夜节律钟是普遍适应、趋同进化的案例，还是根深蒂固的历史遗迹？在这里，需要明确区分昼夜节律钟，即单个细胞中的计时分子机制，以及昼夜节律系统，其中包括所有细胞时钟、所有通往时钟的感觉输入通路以及将时钟状态转化为整个生物体的明显节律的所有机制（Underwood et al. 1997a）。时钟是一种分子机制，而系统使用分子机制来产生明显的节律。
昼夜节律系统。
迄今为止的数据表明，所有研究过的生物节律都具有同步性和温度补偿的基本特性。我已经收集了关于数百甚至数千种单细胞生物、植物、真菌和动物的观察和实验的文献，但时间和空间的限制阻止我在此摘要中全部呈现它们，因此我将不得不将它们留待以后的出版物。所有计时系统都可以调整以匹配当地时间，并且将在一定温度范围内以精确的方式进行调整（如果它们不能，它们将是温度计，而不是时钟）。果蝇的温度补偿随纬度而变化（Sawyer et al. 1997）。哺乳动物和鸟类繁殖诱导的关键光周期，以及鸟类一窝蛋的数量，这两个性状都受昼夜节律系统调节，与许多物种的纬度相关（Baker 1937, 1938a,b., Daan and Aschoff 1975, Bronson and Heideman 1994）。这表明昼夜节律钟（和所有其他近似节律）是一种适应性，因为该性状与环境紧密相关。
有趣的是，许多生活在洞穴和地下的生物仍然具有昼夜节律。例如，地中海盲鼹鼠具有可被光同步的昼夜节律（David-Gray et al. 1998），非洲裸鼹鼠的自然或诱导分散表型也是如此（Goldman 1999，与 Davis-Walton 和 Sherman 1994 相反）。穴居蟋蟀具有昼夜节律，但不能被光同步，而是被噪音/沉默周期同步（Marques 和 Hoenen 1999）。
穴居鲶鱼显然是无节律的，但如果将鱼暴露在明暗循环中，就会出现节律（Trajano 和 Menna-Barreto 1999）。明显的行为节律性取决于日本蝾螈（Nagai 和 Oishi 1999）和豹纹壁虎（Chris Steele，未发表数据）的光强度和温度水平。这些数据表明，这些生物体中的昼夜节律系统是“退化的器官”，在它们从地面栖息的祖先进化而来的过程中并未完全丧失。或者，可以认为时钟在这些生物体中持续存在是由于它们在协调体内无数生理事件中的效用，并且行为输出的持久性只是过去遗留下来的东西。
昼夜节律系统的一些涌现特性只有在需要它们时才会再次出现，据推测是因为重新发明它们相对容易，因为所有的时钟部件都已经存在。例如，在鸟类和蜥蜴中发现了潮汐节律（Daan 和 Koene 1981, Sawara et al. 1990, Wikelski 和 Hau 1995）。月球周期出现在一些陆生物种的植物、无脊椎动物、哺乳动物、鸟类和爬行动物中（Abrami 1972, Skutelsky 1996, Brigham et al. 1999, Chris Steele，未发表数据）。
昼夜节律性在人为施加的宽松选择性环境中不会消失。在恒定条件下经过 600 代后，果蝇在行为和蛹羽化方面仍保持精确的昼夜节律性（Sheeba et al. 1999），这表明节律性在调节个体果蝇体内的周期性生化过程中以及在与环境周期适当同步方面同样重要。可以从这样一个事实得出类似的结论：通过实验操作或基因选择，很容易消除鹌鹑的行为昼夜节律，但不能消除生理昼夜节律（Guyomarc'h' et al. 1998, Zivkovic et al. 1999）。
有趣的是，花了很长时间才在实验室线虫秀丽隐杆线虫中发现昼夜节律。在这种动物中，所谓的“时钟基因”是存在的，PER 的直系同源物以大约 6 小时的超昼夜节律循环，并被认为调节发育事件的时间（Jeon et al. 1999）。这种动物的昼夜节律性并没有通过多代实验室饲养实践完全消除，然而，昼夜节律时钟基因参与发育时间显然与它们用于昼夜行为时间是兼容的。
古菌和大多数真细菌是无节律的。对于古菌，解释可能在于它们的生态——它们通常栖息在地球上最不适宜居住的地区，包括深海热液喷口、深层土壤、岩石、盐矿床、极地地区、地下热水泉，行星表面的节律可能对它们的生存没有任何直接影响。一些蓝藻具有昼夜节律，因为它们需要暂时分离光合作用和固氮作用的不相容反应（Johnson 和 Golden 1999）。真正的细菌，作为原核生物，可能仅仅能够对直接的环境通量做出快速反应，计时器可能会在其规模上施加过于严格的控制，本质上是不可预测的环境。
细胞时钟。
分子时钟对于选择是不可见的。昼夜节律系统与环境直接相互作用，更可能表现出与环境的相关性，并且在进化时间尺度上变化速度更快。可以完全安全地声明，所有哺乳动物系统基本上以相同的方式构建，这与鸟类、爬行动物、昆虫或植物系统不同。一些数据也表明某些形式昼夜节律特性与特定生态位之间存在相关性。
所有昼夜节律系统都包含细胞昼夜节律钟作为其组成部分。没有任何先验规定细胞时钟需要或不需要具有完全相同的节律分子机制。可以想象，细胞时钟可以只是一个基本的计时器，甚至是沙漏，并且系统的多细胞组织提供温度补偿和同步特性。此外，即使机制的动力学相同，实际的分子参与者也不必保持相同。
实际的分子数据表明什么？所有生物体中的每个昼夜节律时钟细胞都是一个自持的昼夜节律振荡器，可以直接或间接地被光重置，并且具有温度补偿功能（Dunlap 1999 年综述）。在蓝藻、植物、真菌、昆虫和哺乳动物中，机制的动力学非常相似。分子时钟是所有研究过的生物体中基于转录-翻译的负反馈振荡器。真菌、昆虫和哺乳动物使用含有 PAS 结构域的蛋白质作为正元件。昆虫和哺乳动物有成对或成族的负元件。在果蝇和小鼠中都可以找到几个基因，例如，果蝇中的 per、tim、clk 和 cyc 在小鼠中具有同源物 per1、per2、per3、tim、clock 和 bmal。果蝇 dbt 是酪蛋白激酶 1 的序列同源物。
这些是相似之处。差异呢？在真菌和昆虫中，所有负元件都在循环（表达），但在小鼠中只有一些。真菌中没有正元件循环，果蝇中有一个，小鼠中有一个不同的正元件循环。元件起作用的阶段发生了变化——真菌和哺乳动物具有昼相时钟，而果蝇具有夜相时钟——被光重置的内部逻辑完全改变。
因此，看起来大自然正在使用一些高度保守的主题，但正在混合和匹配细节。今天对地球上昼夜节律功能的进化有共识吗？过去五年见证了大量新的分子数据。似乎每隔几周就会发表一篇论文，这会导致人们对时钟的进化保守主义的看法发生变化。在两个非常不同的生物体中发现相似的基因或功能，表明机制总体上非常相似。下一篇论文发现了相对密切相关的生物体之间机制中看似无法解释的差异，并表明每个物种都有自由修改基本的时钟机制。整个领域都在这个问题上摇摆不定。如果说有什么共识的话，那就是时钟始终在运行并且充满了冗余元件。只要可以移除或更换轮子或齿轮而不会停止时钟，整体机制就会保持不变，尽管个别参与者可能会随着漫长的进化时间而被逐一替换。
然而，存在数据挑战了时钟基因的转录/翻译环路是昼夜节律所有方面的机制的观点（Hall 1996, Lakin-Thomas 和 Johnson 1999, Lakin-Thomas 2000）。在藻类 Acetabularia 中，从细胞中去除细胞核并且药物阻止了非核 DNA 的转录后，昼夜节律仍然存在。然而，这种节律在几个周期后会减弱，并且重新引入细胞核会以细胞核决定的相位重新启动节律（Edmunds 1988）。这些数据表明，该生物体中的昼夜节律钟由两部分组成——核（转录/翻译环路）和细胞质时钟。这两个时钟相互作用。开发了一个计算机模型（Roenneberg 和 Merrow 1998, 1999），该模型展示了两个振荡器的这种反馈系统如何解释周期的稳定性、长时间恒定条件下节律的持久性、温度补偿、抗环境噪声以及细胞时钟的同步特性。
还有数据表明，一些昼夜节律受“时钟基因”控制，而另一些则不受控制。果蝇中 per 基因的无效突变、缺失和持续过表达并不能完全消除昼夜节律。果蝇的行为活动节律以两个峰值为特征。晚峰被认为是昆虫觅食的时间。早峰是昆虫参与繁殖活动的时间：寻找、求偶和交配。
消除 PER 蛋白的循环消除了晚峰。然而，早峰持续了几个周期，然后周期变短（超昼夜节律），最后溶解成无节律（Renn et al. 1999, Helfrich-Forster 2000, Gvakharia et al. 2000, Kaneko et al. 2000）。
在巨型蚕蛾中，PER 蛋白从未进入负责明显行为节律性的起搏细胞的细胞核。然而，它确实进入了一些外周组织的细胞核（Sauman 和 Reppert 1996），这表明转录/翻译环路是一些但不是所有细胞昼夜节律钟的一部分。
在某些物种的雌鸟中可以观察到两个独立的昼夜节律系统。一个系统驱动诸如运动活动、摄食活动、体温、耗氧量和褪黑激素释放等节律，对光和褪黑激素敏感，并且可以很容易地同步到明暗循环。另一个昼夜节律系统驱动所有提到的明显节律，但也驱动排卵和产卵的昼夜节律。这种节律不受光周期直接同步。它倾向于在一天中的一部分时间自由运行。由于这两个系统相互作用，并且由于它们表现出两个不同的周期（同步系统为 24 小时，另一个系统为其他值），因此这两个节律不断变化相互相位关系。一些相位关系是“允许的”，而另一些是“禁止的”。当排卵节律侵入“禁区”时，它与另一个系统的相互作用使其相位跳回到起始（默认）相位，并从中再次开始自由运行。两个时钟之间的相互作用可能是神经性的（例如，两个下丘脑核对之间）或激素性的（可能是性类固醇激素）。主要系统由松果体、视网膜和一对下丘脑核组成。大脑时钟不是自持振荡器——它们需要每天从眼睛或松果体输入，具体取决于物种。视网膜/松果体时钟是否是长期自持振荡器尚不清楚。它们的存在对于昼夜节律性是必要的，但也可能需要从下丘脑到这些结构的反馈信号。迄今为止的数据无法区分视网膜或松果体中的细胞时钟是自主时钟，可以同步系统的其他部分，还是中心和外周阻尼振荡器之间的反馈环路对于持续的昼夜节律输出是必要的。同样，排卵昼夜节律可能涉及大脑和卵巢中的细胞昼夜节律钟之间的相互作用，或者甚至不利用任何时钟基因并且没有单个细胞充当时钟的激素反馈环路。
昼夜节律或类似的机制参与生物计时的其他方面的观点很强烈，并且已经建立了一些联系，特别是与发育事件的计时有关。 per 基因的突变影响果蝇的发育时间（Kyriacou et al. 1990）。事实证明，秀丽隐杆线虫中的所谓异时基因是 per 和 tim 的直系同源物（Jeon et al. 1999），这是一种没有昼夜节律的生物。然而，chairy 的 90 分钟周期，它控制着鸡胚中体节的形成，不涉及蛋白质合成（Palmeirim 和 Pourquie，引用于 Pennisi 1997）。
总而言之，目前关于生物节律发生机制的观点是，它是一个时钟基因及其蛋白质产物之间的转录/翻译反馈环。然而，对这种观点的挑战来自该领域内部。一些生物节律可能由细胞时钟产生，这些时钟由两个相互作用的环组成，一个在细胞核内，另一个在细胞质内。由于这些时钟细胞组织在组织中，组织中单个细胞之间的通讯赋予了生物节律系统新的特性，而单个细胞不具备这些特性。由于大多数生物，甚至单细胞生物，都拥有不止一个生物节律时钟，不同时钟组织之间的相互作用使得更复杂的时间现象得以进化，包括光周期时间测量、月球、潮汐和周年节律，以及持续咨询的时钟。一些生物节律系统甚至可能不利用单个时钟细胞，而可能是两个或多个时钟或非时钟组织之间神经内分泌反馈环的特性（Cassone 和 Menaker 1984）。
从已发表的数据中很难辨别是否如此，但可以假设，整个生物节律系统的特性个体差异远大于分子生物节律时钟的特性个体差异。同一群体中个体细胞的生物节律周期可能非常相似，但外显节律的周期差异很大，涌现的特性，例如光周期敏感性或临界光周期（例如，Heideman 和 Bronson 1991，Heideman 等人 2000）也是如此，这归因于整个生物节律系统的发育差异以及激素对其特性的影响。如果这个假设是正确的，那么自然选择将不得不更多地作用于整个系统整合的机制，而不是时钟基因本身的序列。如果将细胞时钟视为乐高积木，将生物节律系统视为用这些积木构建的结构，那么很明显，大多数进化变化将发生在积木的组装方式上，而不是积木本身的形状、大小和颜色上。
从脊椎动物化石推断节律行为和生理。
我想起了他对松果体的描述，并想知道他用这只超自然的眼睛看到了什么。（H.P.洛夫克拉夫特，《来自异界》）
从古生物学家的角度来看，一个问题出现了，是否可以从动物骨骼的化石遗骸中推断出该动物所表现出的节律类型。人们会问，化石能否告诉我们特定动物是昼行性还是夜行性，以及它们的繁殖和迁徙是否是季节性的。
在开始假设恐龙的睡眠习惯之前，对现存脊椎动物的研究是必要的。在一个过度简化（且以欧洲为中心）的方案中，大多数现存哺乳动物是夜行性的，鸟类是昼行性的，爬行动物是双峰性的（黎明和黄昏）。但仔细观察例外情况可能会更有启发。热带地区的爬行动物更可能发展出夜行性习性，而在较高纬度和/或海拔地区，昼行性可能更常见。许多昼行性鸟类在迁徙期间暂时转变为夜行性，因为能量产生有利于凉爽的夜晚。在哺乳动物中，主要是小型动物是夜行性的。
极地地区的大型哺乳动物，如海豹和海象是昼行性的，而塞伦盖蒂的大型哺乳动物通常是双峰性的。
如果将昼行性作为默认条件，那么要问的问题是：在动物的骨骼中可以看到哪些适应夜间生活的特征。适应夜间活动的特征包括适应寒冷和适应黑暗。
如果我们假设恐龙是外温动物，那么几乎所有恐龙都应该是夜行性的，因为它们体型庞大。庞大的身体质量散热较慢，更容易过热。内温动物产生自身的热量，但也认为拥有更复杂的方法来去除多余的热能，因此如果一些恐龙是内温动物，它们也可能是昼行性的。此外，最大的热带哺乳动物，如大象，其核心体温远低于哺乳动物的平均水平（20-30 摄氏度，而非 37 摄氏度）。没有恐龙小到可以表现出每日蛰伏。
适应黑暗涉及感觉系统。有三种可能的适应黑暗生活的方式
- 进化出非常灵敏的眼睛，
- 进化出非常灵敏的听觉和嗅觉，甚至可能是回声定位，以牺牲很大程度上退化的视觉为代价，以及
- 同时进化出非常灵敏的视觉和其他感觉方式。
在三种情况中，第一种和第三种在夜行性脊椎动物中反复观察到。想想猫头鹰、狐猴和猫。第二种解决方案被居住在洞穴、空心树或地下隧道中的动物采用。恐龙对于这种穴居栖息地来说太大了。
在所有这些感觉中，敏锐度的提高可能与该器官相对大小的增加有关。在化石骨骼中，扩大的耳朵不太可能被识别出来。此外，在一个捕食者和猎物的运动都会产生轻微地震的世界中，听觉敏锐度的重要性可能很小。在很远的距离探测敌人可能更重要，因此发出和听到次声（如大象和长颈鹿）可能在恐龙中进化出来。强烈的嗅觉将导致扩大的嗅球，这将在颅骨内部留下印记。大眼睛需要大的眼眶。双目视觉也会转化为更复杂的视觉信息中央处理机制。在霸王龙的头骨中发现了具有大视觉场重叠的大眼眶以及大的嗅球。大多数类鸟恐龙（例如，伤齿龙）也具有不成比例的大眼睛。它们是夜行性的吗？它们在夜间捕猎谁？它们的猎物当时在睡觉吗？腕龙会在哪里藏身过夜？是否总有一个守卫保持清醒？仔细分析特定时间特定区域的生态学可能会为这些问题提供一些启示，因为昼夜时间生态位可能都被填满了。
至于年度节律，它们可能会作为骨骼中的生长环保存下来，反映食物或矿物质供应、紫外线辐射、疾病或活动的季节性变化（Hermann 和 Danielmeyer 1994）。季节性繁殖和迁徙的时间很可能由光周期反应决定。不幸的是，现存脊椎动物的光周期系统具有可变的解剖学组织。虽然松果体及其激素褪黑激素似乎对哺乳动物是必要的，但在其他脊椎动物中，松果体、副松果体器官、眼睛、下丘脑和性腺可能参与也可能不参与。然而，在脊椎动物进化中，松果体和副松果体器官逐渐失去感光功能并获得分泌功能的趋势。
在鱼类、两栖动物和爬行动物中，松果体是一个完全发育的感光器官。在鸟类中，它仍然对光敏感，但组织学表明它是一个神经内分泌器官，而不是感光器。哺乳动物的松果体已完全丧失感知光的能力。
副松果体器官是在大多数鱼类、两栖动物和一些爬行动物（蜥蜴、楔齿蜥）中具有晶状体的非常发达的“第三只眼”。在其他爬行动物以及所有鸟类和哺乳动物中，副松果体消失了。甚至在一些生物中，如鳄鱼、儒艮、犰狳、食蚁兽、树懒和穿山甲中，松果体本身也缺失，或者在如大象、犀牛、海牛、鲸鱼、单孔目动物、有袋动物和蝙蝠中非常小。松果体和/或副松果体器官的存在和大小似乎与气候和纬度密切相关。
全球物种，如马、牛、羊和兔子，具有大的松果体。极地动物，如海豹、海狮和海象，往往具有最大的松果体。这一事实，再加上松果体以某种方式参与体温调节的假设，促使 Roth 和 Roth (1980) 认为恐龙是冷血动物，并且仅限于热带气候，因为大多数恐龙头骨没有显示松果体-副松果体复合体存在的证据。在除灵长类动物外的所有脊椎动物中，松果体在颅骨内部大脑顶部的留下印记。副松果体位于颅骨上的一个孔中，称为松果体孔。只有在梁龙科动物中发现了副松果体器官存在的证据，并且仅在一些类鸟恐龙中发现了松果体本身。无论如何，松果体孔的存在很容易在化石头骨中被感知到，并且需要将对现存生物这些器官作用的研究与昼夜和季节节律以及体温调节相关联。
松果体是其中的一部分的生物节律时钟也参与太阳罗盘定向、夜空定向和磁感应。这些机制虽然对所有动物都有用，但对于远距离迁徙者尤其必要，正如一些恐龙被证明是的那样。各种各样的动物都有被认为与磁感应有关的磁性氧化铁沉积物（Wiltschko 和 Wiltschko 1995）。在脊椎动物中，这些沉积物通常集中在筛骨内，在那里它们受到三叉神经眼支的支配。恐龙很可能拥有这些沉积物，比较不同物种在生物磁铁矿的数量、位置、粒径和方向方面的情况将非常有趣。不幸的是，对现存动物中这种现象的研究仍处于起步阶段，因此任何关于恐龙的理论仍然是纯粹的推测。
总而言之，根据感觉器官（包括眼睛、嗅球、松果体和副松果体器官以及磁铁矿颗粒）的相对大小分析脊椎动物化石头骨，可以让我们深入了解恐龙和其他已灭绝脊椎动物的时空生理学、生态学和行为。
适应性功能测试。
由于关于生物节律的适应性功能有两个主要假设，因此也有两条研究路线参与测试这些假设。生物节律时钟的主要作用是协调体内生理和生化功能和事件的假设通常通过观察放置在非自然光周期中的正常或时钟改变的生物体的寿命来测试。例如，据报道，在不同光暗周期下饲养的果蝇以及各种时钟突变体具有不同的寿命长度（Pittendrigh 和 Minis 1972）。从对仓鼠的研究中获得了类似的发现（Hurd 和 Ralph 1998）。在持续黑暗中繁殖 600 代并没有导致果蝇失去任何生物节律功能这一事实为支持这一假设增加了另一个论点（Sheeba 等人 1999）。
最近也探讨了对环境事件时间（包括天敌的时间组织）的行为适应的假设。在蓝细菌中，各种周期突变体的菌落在不同长度的光暗周期中进行了竞争分析（Ouyang 等人 1998）。不变的是，内源周期与环境周期更接近的菌株赢得了竞争。
在啮齿动物中，视交叉上核的损伤使得这些动物即使在光暗周期中也变得无节律。在野外条件下，受损个体比同一区域的完整同种更容易受到捕食。当捕食压力更大时，这种影响更大（DeCoursey 等人 1997, 2000）。这些数据表明，活动时间的正确性对于猎物物种的生存至关重要。然而，这些研究并没有解决在没有时钟的情况下，生物体是否可以进化出时间控制的替代机制的问题。
在我看来，研究生物节律时钟适应性功能的最佳方法是研究两种或多种天敌物种的时间参数的共同进化。例如，可以研究毒蛇（例如，响尾蛇）及其抗毒猎物（地松鼠）的生物节律。在同域分布区域，这两个物种在一天中的什么时间活跃，这与异域分布区域的种群有区别吗？蛇的毒液产生、毒液成分和毒性、咬伤时注射的毒液量、对刺激做出咬伤反应的倾向是否存在生物节律？同样，松鼠对毒液的抵抗力和逃避行为是否存在生物节律？这些节律在异域分布区域是否不同？谁在“获胜”：捕食者还是猎物？
同样的问题可以应用于其他系统，例如，抗性捕食者和有毒猎物（束带蛇和虎蝾螈）；抗性捕食者和毒液猎物（沙漠鼠和蝎子）；毒液防御者和非抗性入侵者（守卫蜜蜂和鬼脸天蛾）；非抗性宿主和毒液寄生蜂（美洲蟑螂及其黄蜂猎物）等。总的来说，这些实验的结果将深入了解生物节律时钟特性在其适应性环境中的进化动态。
一个更复杂的系统，涉及两个以上物种的系统，可能更难研究，但会更具信息量。例如，有一个案例（Sara Oppenheim，个人通讯），一种单一的专业黄蜂寄生蜂 (Cardiochiles nigriceps) 将卵产在两种密切相关的蛾类物种 Heliothis virescens (HV) 和 Heliothis subflexa (HS) 的幼虫中。这两种蛾栖息在两种非常不同的植物宿主上：HV 以烟草、番茄和棉花为食，HS 仅以酸浆植物为食。寄主植物在整天均匀地合成其威慑化学物质（例如，尼古丁）。然而，它们表现出由昆虫草食性诱导的挥发性化合物合成的生物节律。这些挥发物将黄蜂吸引到携带蛾幼虫的植物上。植物根据攻击它们的蛾类物种发出不同数量和成分的挥发物。反过来，黄蜂在白天是双峰活跃的——仅在早上和晚上。HV 生活在叶片表面，非常容易受到寄生蜂的攻击。另一方面，HS 迅速钻入植物的种子灯笼中，黄蜂无法到达那里。烟草植物有足够的叶片表面来容纳大量 HV，但酸浆植物在任何时候可用的灯笼数量有限。尚不清楚，但如果发现这两种蛾类物种进化出不同的生物学时间方面，那将非常有趣。例如，HV 幼虫是否会同时大量出现并从数量中找到安全，而 HS 是否会一次出现一个，因为每个个体都需要时间来搜索和找到灯笼？幼虫在一天中的什么时间出现、爬行、进食、掉到地上和化蛹？两种物种对光的敏感性是否存在差异，因为隐藏在灯笼中的 HS 比暴露在外的 HV 更受环境光的保护？如果时钟特性存在差异，它们是否也会转化为发育时间、求偶歌曲频率、光周期时间测量以及其中一个物种入侵更高纬度的能力方面的差异？植物、黄蜂和两种蛾类在时间上是如何相互追踪的——谁在“赢得”围绕生物节律时钟的竞赛？生物节律特性的变化是否可以被认为是两种蛾类物种在相对较近的过去彼此分化的机制的一部分？这些问题和类似问题的答案将为生物节律系统的进化和适应性功能提供深刻的见解。
时钟对进化的影响。
到目前为止，我们已经看到，时间机制存在个体差异（Aschoff 1998）；这种差异是可遗传的；时间是一个重要的适应性功能，因此时钟是自然选择进化的产物。现在让我们看看，拥有时钟是否反过来会指导或限制进一步进化变化的可能路径。
如上所述，生物时钟机制，甚至可能是与生物节律相同的机制，也参与发育事件的时间控制（Saunders 1972，Kyriacou 等人 1990，Moore 等人 1998）。由此可以预测，生物节律时钟特性的变化也会对胚胎发育产生影响，反之亦然。因此，行为时间的适应性变化可能会受到正常发育需求的制约，并且异时性进化机制可能会由于生理或行为同步的变化而影响成年个体的适应性。
在昆虫中，发育事件受涉及前胸腺和性腺的激素通讯控制（Nijhout 1994, 1999）。前胸腺在一些昆虫中是生物节律时钟的位点（Vafopolou 和 Steel 1991, 1998）。在某些系统中，黄蜂寄生蜂将病毒注入其蛾类受害者（卵或幼虫）中，导致性腺切除。结果是发育事件的时间发生变化，最终导致蛹化中断。是否有可能性腺激素的缺乏破坏了负责发育的计时器反馈环的一部分？
正如我们到目前为止已经多次注意到的，生物节律时钟也参与从小时到年的其他时间尺度的时间测量。例如，果蝇 per 基因的突变不仅改变了行为生物节律的周期，也改变了求偶歌曲的超短周期频率（Dowse 等人 1987，Kyriacou 和 Hall 1980，Kyriacou 等人 1993）。同样，对嗅觉线索的敏感性也受到生物节律控制（Krishnan 等人 1999）。虽然这些突变可能不会改变白天求偶活动的时间（这种早晨性活动高峰似乎不受基于 PER 的机制控制），但歌曲频率的变化、对歌曲频率的感受性以及对信息素敏感性时间的变化可能会大大降低野生型和突变型在混合种群环境中实际相互识别为配偶并交配的机会，从而导致通过行为和时间隔离引起的同域物种形成，而这仅仅是因为单个核苷酸的变化。
在光谱的另一端，有可能构建一个模型，其中一个测量光周期的双振荡器系统（Warman 和 Lewis 1997）和另一个控制自由运行周年节律的三振荡器系统相互作用，以控制 17 年和 13 年周期性蝉的精确出现时间（Williams 和 Simon 1995）。
同样，各种动物在驯化过程中经历的许多变化，例如，白化病、性情、季节性丧失、发育时间和成熟速度的变化等，都表明人工选择下时钟系统的变化（例如，Trut 1999）。
我们可以更进一步吗？生物节律时钟在所有多细胞生物和许多单细胞生物中普遍存在。它们提供了一系列涉及发育、生理和行为的适应性机制。没有时钟有可能存在生命吗？在我看来，并且需要数据来反驳它，如果没有多振荡器生物节律系统，生命就不可能入侵海洋表面、潮间带和陆地环境。某些组件可能会继发性丢失，但入侵过程需要功能性生物节律、月球、潮汐和光周期时钟的存在。回到海洋深处，某种时钟，不一定是生物节律，对于复杂生物体的内部同步是必要的，并且没有这样的计时器，地球上就不会有复杂的多细胞动物。这使得底栖微生物成为唯一不需要时钟的生物，但仍会表现出某些类型的生化周期，因为生命本身是由周期定义的（Bonner 1993，Kauffman 1993, 1995，Goodwin 1963，Maynard-Smith 和 Szathmary 1999）。
如果我们去另一个星球并发现一些可能活着的东西，我们如何判断它是否真的是活着的。它是否从环境中获取能量，储存能量，循环能量，使用能量并耗散能量？它是否生长和繁殖？后代是否与父母相似？星球上是否存在生物多样性？还有一个问题：它的环境是否是周期性的，它是否具有与环境周期周期相对应的内在周期？如果是，那么它是活着的，因为它拥有非生命无法获得或进化的普遍适应性。内源性节律是生命的诊断性特征，比潜在的化学性质更重要，因为即使不使用 DNA 作为遗传物质，甚至不是碳基的生命形式，仍然会与其原生行星的恒星和月球同步循环。
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