本文发表于《大众科学》的前博客网络，反映了作者的观点，不一定代表《大众科学》的观点。
我最初于2006年3月19日在博客上发表了这篇文章。
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在名为“医学假设”的（臭名昭著的）期刊中，Kumar和Sharma [1] 提出，患有时差的旅行者可能更容易感染疟疾。他们写道
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跨越多个时区的快速旅行会导致一系列症状，俗称“时差”，这主要是由于旅行者的生物钟与外部周期性环境的时间不匹配造成的。经常看到，与当地居民相比，患有时差的个人在前往疟疾流行地区探亲访友时，更容易感染疟疾。因此，探索游客疟疾感染易感性增加是否与他们的时差状态有关将是很有趣的。
确实是一个有趣的假设。 当然，旅行者可能也比当地人更缺乏对疟疾的抵抗力，或者不太可能拥有有助于避免蚊虫叮咬的生活方式和行为模式，而这对当地人来说可能是“第二天性”。 他们继续说道
对蚊虫叮咬有中度至重度皮肤反应的个体在很大程度上可以免受蚊媒疟疾的侵害，因为瘙痒会提醒个体注意蚊虫叮咬，并使其做好必要的预防措施以防止蚊虫叮咬。 个体的瘙痒遵循昼夜节律模式，午夜时分比中午时分高出约一百倍。 瘙痒敏感性提高一百倍被认为是预防蚊虫叮咬的关键措施，因为这与雌性按蚊蚊子的午夜飞行活动高峰期相吻合，雌性按蚊在傍晚交配高峰期后吸食宿主的血液以繁殖后代。 通常，居住在流行地区的个人的每日瘙痒敏感性高峰期与雌性按蚊蚊子的叮咬高峰期重叠。 因此，他们受到相对较好的保护，免受疟疾感染。
有趣的想法：如果您在没有蚊子飞行的时候对叮咬敏感，而在蚊子飞行的时候对叮咬不敏感，您可能无法及时拍死蚊子以阻止疟原虫注入您的血液。 此外，患有时差的个体可能会在夜间出现体温高峰。 蚊子会追踪受害者的体温等。 因此，患有时差的个体在午夜可能比周围的当地人更温暖，因此对蚊子更具吸引力。
另一方面，从不同时区前往流行地区的个人，尤其是在最初的几天内处于时差状态，他们的保护性每日行为瘙痒敏感性高峰期与雌性蚊子的叮咬高峰期不同步。 因此，与居民相比，这些人患疟疾的风险更高。 因此，从时间生物学的角度来看，人们认为可以通过适当调整调节瘙痒敏感性的生物钟以适应周期性环境来预防疟疾。 我们希望时间生物学的最新进展将帮助我们预测在新环境中必要的调整程度，这对于保护患有时差的旅行者前往流行地区免受疟疾侵害至关重要。 除了疟疾抗生素预防外，一些针对疟疾的保护性时间疗法程序，如褪黑素给药、光疗、计划性体育锻炼、在无媒介传播时间内最大程度地暴露于新环境、社交互动和适当的饮食习惯，是为前往疟疾流行地区的旅行者推荐的一些预防措施。
听起来是不错的建议，尽管褪黑素的给药始终是一个棘手的问题。 然而，这个假设让我的思绪飞扬，我也提出了一些自己的假设。 然而，区分关于时差和疟疾之间假定联系的不同类型的假设非常重要。 他们认为时差可能
1) 影响疟疾感染的速率/难易程度，
2) 影响感染个体的疟疾症状，
3) 影响身体抵抗感染的能力，
4) 影响治疗的有效性，以及
5) 影响感染个体将疾病传播给其他人的可能性。
Kumar/Sharma 假设显然属于第 1 类。 我将更多地关注其他类型的假设——那些适用于已经感染的个体的假设。 为此，让我们首先快速了解疟疾的基本生物学。
疟疾是由疟原虫属中的一种原生生物引起的。 虽然恶性疟原虫是最常见的物种，但其他三四种物种也是人类疟疾的病因，还有数十种其他物种会导致其他动物（包括哺乳动物、鸟类和爬行动物）患上疟疾或类似疟疾的疾病。
疟原虫通过几种按蚊属蚊子的叮咬传播。 一旦注入最终宿主（例如，人类），疟原虫会在皮肤中停留数小时，然后迁移到淋巴结、脾脏和肝脏，在那里它们经历多次转化。 最终阶段——配子体——迁移到红细胞中。 在每个红细胞内部，可以发现大量疟原虫，它们在那里躲避宿主的免疫系统。 整个生命周期持续数天，甚至数周才能完成。
所有疟原虫同时从红细胞中爆裂而出。 大量疟原虫突然释放到血液中，压倒了宿主的免疫系统，使疟原虫能够在相当长的时间内毫发无损地存活下来。 这段时间足以让它们侵入皮肤中的血管，如果它们幸运的话，蚊子会叮咬，疟原虫可以再次侵入蚊子并寻找下一个宿主。
红细胞的爆裂会引发高烧和出汗。 高温、高二氧化碳以及汗液中存在的一些气味 [2] 都对蚊子非常有吸引力，增加了宿主被叮咬的可能性。 在某些疟原虫物种（如恶性疟原虫）中，红细胞的爆裂发生在每晚。 在某些疟原虫物种中，由此引起的发烧每两晚发生一次，而在某些物种中每四晚发生一次（很少有三晚），分别引起间日疟和三日疟。 间日疟和三日疟用氯喹治疗，而恶性疟疾用奎宁、甲氟喹或卤泛群治疗。
显然，从疟原虫的角度来看，时机至关重要。 首先，同步爆发很重要。 然而，隐藏在红细胞内的疟原虫无法相互沟通。 其次，重要的是将爆发时间安排在最大程度地提高蚊子捕获一些配子体的概率的时间。 因此，爆发必须发生在蚊子最活跃地觅食血液的时间。
疟原虫如何解决时间问题？ 这就是时间生物学发挥作用的地方 [3,4,5]。 居住在红细胞内的疟原虫利用宿主产生的时间线索。 更具体地说，它们关注松果体夜间释放的褪黑素。 白天血液中几乎检测不到褪黑素，傍晚时分浓度急剧上升，并在整个夜晚保持高浓度（确切的模式因脊椎动物物种而异），然后在黎明时分再次下降。
疟原虫有褪黑素受体 [3]。 有趣的是，与脊椎动物中的核受体褪黑素受体不同，疟原虫中的受体是膜受体。 膜受体比核受体快得多，这在必须精确计时生物学事件时非常重要。
然而，疟原虫不会在接收到褪黑素信号后立即破坏红细胞——对于适应性计时来说，这在傍晚时分太早了，因为蚊子此时仍然忙于寻找配偶和交配。 相反，疟原虫使用它们自身的生物钟来测量爆发的确切时间。
在某种程度上，宿主褪黑素信号似乎会夹带（同步）疟原虫中的生物钟，然后疟原虫生物钟确定从红细胞爆发出来的相位（确切时间）。
不同种类的按蚊，甚至同一物种在地理上不同的种群，其觅食（叮咬）活动的高峰时间也不同。 在每个地理区域，当地种群（或物种）的疟原虫都进化出了与当地蚊子相匹配的爆发时间。
现在让我们介绍另一个参与者。 除了寄生虫（疟原虫）、宿主（脊椎动物，例如人类）和媒介（蚊子）之外，还应考虑捕食者——捕食蚊子的食虫蝙蝠。 疟疾文献倾向于思考计时的方式可以示意性地表示为这样
有一种假设认为疟原虫爆发、人类发烧、蚊子觅食和蝙蝠捕猎都是同步的。 我们已经从疟原虫的角度研究了这一点——对于疟原虫来说，底线三条是准确的，即寄生虫、宿主和媒介是同步的，这是具有适应性的。 这也意味着这对人类来说是不适应的。 这对蚊子也是不适应的，如果它们身上携带寄生虫，它们的健康状况会受到一定程度的影响。
另一方面，如果蝙蝠的捕猎高峰时间与蚊子的觅食高峰时间一致，那么这对蚊子和疟原虫来说是不适应的，对人类和蝙蝠来说是适应的。 这两个事件越同步，被吃掉的蚊子就越多，因此进入新宿主的疟原虫就越少，感染人类的疟原虫就越少。
四种物种之间的时间关系动态可以描述为围绕生物钟的进化军备竞赛。 虽然一些参与者会试图通过实现同步来最大化其适应性，但其他参与者会通过避免相互同步来最大化其适应性。 这可以像这样描绘蝙蝠和蚊子：
在这种情况下，蚊子进化为在夜间较晚的时间觅食，而蝙蝠进化为通过在夜间较晚的时间捕猎来追踪蚊子。
这可以无休止地来回进行。 但是，这里有一个很大的“但是”。 这个模型非常过于简化，因为它只假设了四个参与者，并且每个参与者都绝对忠于其他三个参与者。 但现实世界真的那么简单吗？
疟原虫物种具有很强的宿主特异性。 在人体内茁壮成长的物种可能不会在其他动物体内茁壮成长甚至存活，反之亦然。 因此，寄生虫非常忠于其宿主。 它也完全依赖按蚊——它很可能无法在另一种蚊子体内生存。
通常叮咬人类的蚊子也会很高兴地从其他动物身上吸取血液。 这实际上被用作预防技术之一：村庄周围环绕着满是牛、羊、山羊、马、驴或骆驼的田野。 夜晚从树林里出来的蚊子首先遇到这些动物，并在遇到人类之前就饱食了血液。 动物本身不会生病。
在我看来，蝙蝠不太可能专门以按蚊为唯一猎物。 如果周围没有蚊子，它们会很乐意捕猎其他昆虫（疟疾常见的热带地区到处都是许多种昆虫！）。 我认为蝙蝠参与军备竞赛是该假设最薄弱的方面。 以下是理论上可能的四种基本类型的蝙蝠捕猎活动
该假设表明，蝙蝠主要在午夜蚊子最活跃的时候飞行，即蝙蝠是军备竞赛的赢家，而蚊子是输家 (A)。 如果高峰期在夜间的其他某个时间，则表明蝙蝠参与了军备竞赛，但蚊子目前是赢家 (B)。 这也可能表明蝙蝠非常喜欢其他类型的猎物。 蝙蝠可能整夜都很活跃 (C)，这似乎最有可能。 最后，蝙蝠可能具有双峰分布：在夜间早晚进行大量捕猎，并在午夜左右小憩 (D)。
这将表明蚊子在那个危险的世界中找到了它们最佳的时间生态位，即，尽管蝙蝠没有参与军备竞赛，但蚊子参与了并且因此是赢家，而没有使蝙蝠成为“输家”。
真实的故事是什么？ 我不知道。 显然，可以监测蝙蝠活动模式 [6,7]，但这仍然需要在疟疾常见的地区进行。 在美国研究的一些蝙蝠主要遵循上图中的 C 模式，并且假设所有地方的蝙蝠都具有相似的模式并非牵强附会
按蚊的模式是什么？ 虽然它们在午夜左右寻找血液，但这并不是它们飞行的唯一时间。
夜晚的大部分早期时间都用于寻找配偶、交配和产卵 [8]。 因此，当它们不积极寻找人类时，它们很容易被蝙蝠捕食。 似乎在热带地区，成为昼行性对按蚊来说不是一个好的选择——也许那里的鸟类比蝙蝠多，或者鸟类更危险？ 蚊子并非不可能变成昼行性——我们在这里常见的蚊子——库蚊——是晨昏性（黎明和黄昏），而亚洲虎蚊是完全昼行性的。
时差如何在这里发挥作用？ 除了 Kumar 和 Sharma 提出的关于蚊虫叮咬的瘙痒敏感性被转移的假设（以及我补充的——温度节律也被转移）之外，时差也会产生其他影响。 让我们看看它可能对已经患有疟疾的人产生哪些影响（您就会明白为什么我不得不花费这么多篇幅来描述上面军备竞赛的所有细节！）。
时差会影响我们身体应对感染的方式吗？ 在患有时差的人体内，褪黑素的释放没有清晰而明显的节律。 白天任何时候都会合成和分泌一定量的褪黑素。 这意味着疟原虫失去了它的时间锚点——没有信号可用于确定红细胞爆发的时间。 因此，配子体将在随机时间爆发——一个细胞现在爆发，另一个细胞在一小时后爆发，另一个细胞在明天爆发。 不再有数量上的安全——人类免疫系统现在完全能够处理循环中的所有疟原虫。 当然，患有时差的人的免疫系统本身可能会受到一定程度的损害。
时差会影响疟疾的症状表现方式吗？ 疟原虫的异步爆发也意味着午夜不会突然发高烧。 相反，人们可能会预期持续的低烧。 夜间发高烧是疟疾的重要症状。 一位患有持续低烧的患者的医生会怀疑是疟疾吗？
尤其是在一个没有疟疾的国家，并且患者从热带旅行回家并因回程而患上时差的医生。
时差会影响药物治疗的有效性吗？ 我不了解抗疟药物的工作原理的细节，所以如果我搞错了，请务必告诉我。 如果任何时候循环中的疟原虫数量都相对较少，并且如果肝脏对药物的酶促破坏以恒定的低速率运行（而不是以其自身的生物钟节律运行），那么患有时差应该会提高药物的有效性，甚至可以降低剂量。
时差会影响患者成为疾病传播源的能力吗？ 由于疟原虫在一天中的所有时间爆发，并且大多数疟原虫在整个白天都被免疫系统破坏，因此在恰当的时间——午夜——它们出现在皮肤毛细血管中的可能性要小得多。 此外，由于没有伴随出汗的高烧，患者对蚊子的吸引力不如隔壁当地的且没有时差的疟疾患者。 因此，蚊子捕获疟原虫的可能性甚至更小。
总结：根据 Kumar/Sharma 假设，患有时差会增加感染疟疾的机会。 另一方面，如果您已经患有这种疾病，那么患上时差可能对您有好处！ 只要您告诉您的医生疟疾是一个严重的选择，这样症状就不会被误解，您应该会因为患有时差而感觉更好，让您的身体一次对抗一种疟原虫。
最后，作为一项公共卫生政策，如何让一个国家的所有疟疾患者都患上时差，以降低传播率？ 医院是否应该通过改变光周期或给药褪黑素来诱导疟疾患者患上时差？ 这种治疗的利弊如何平衡？ 啊，这么多假设，这么少的数据！ 我希望将来有人研究这个问题。
最后一点——请注意，上面描述的大部分工作是由美国以外的研究人员完成的——这并不是说这很重要，但这表明数百万美元的 NIH 资金对于伟大的科学来说并非必要。 除了少量细胞生理学外，大部分信息来自生态实地工作，所有这些信息都受到进化理论的启发和指导。 没有跑过一个凝胶。
现在，我并不是在贬低分子生物学。 疟疾是唯一一种所有参与者（疟原虫、蚊子和人类）都已完成基因组测序的复杂寄生虫病，从这些数据中可以收集到很多信息，以便设计更好的抗疟药物等。 但是，正如以上研究表明的那样，大型（分子）生物学对于可能严重影响疾病感染率和传播率的发现来说并非必要。
参考文献
[1] 时差和疟疾易感性增强，C. Jairaj Kumar 和 Vijay Kumar Sharma，《医学假设》(Medical Hypotheses) (2006) 66, 671-685
[3] 褪黑素对疟疾寄生虫昼夜节律的钙依赖性调节，Carlos T. Hotta、Marcos L. Gazarini、Flávio H. Beraldo、Fernando P. Varotti、Cristiane Lopes、Regina P. Markus、Tullio Pozzan 和 Célia R. S. Garcia，《自然细胞生物学》(NATURE CELL BIOLOGY)，第 2 卷，2000 年 7 月，第 468 页
[4] 褪黑素和 N-乙酰基血清素穿过红细胞膜并引起疟疾寄生虫中的钙动员，C.T. Hotta、R.P. Markus 和 C.R.S. Garcia，《巴西医学与生物学研究杂志》(Braz J Med Biol Res) 36(11) 2003
[5] 间日疟和三日疟：疟疾感染的时间调节，Célia R. S. Garcia、Regina P. Markus 和 Luciana Madeira，《生物节律杂志》(JOURNAL OF BIOLOGICAL RHYTHMS)，第 16 卷第 5 期，2001 年 10 月 436-443
[6] 每晚采样蝙蝠六小时或十二小时？ Esberard CEL, Bergallo HG, 《巴西动物学杂志》(REVISTA BRASILEIRA DE ZOOLOGIA) 22 (4): 1095-1098 2005 年 12 月
[7] 阿巴拉契亚山脉中部夜间栖息地蝙蝠活动的夜间、季节性和年度模式，Agosta SJ、Morton D、Marsh BD、Kuhn KM，《哺乳动物学杂志》(JOURNAL OF MAMMALOGY) 86 (6): 1210-1219 2005 年 12 月
[8] 非洲疟蚊冈比亚按蚊 (Diptera: Culicidae) 在不同类型水基质上的每日产卵模式，Leunita A Sumba、Kenneth Okoth、Arop L Deng、John Githure、Bart GJ Knols、John C Beier 和 Ahmed Hassanali，《昼夜节律杂志》(Journal of Circadian Rhythms) 2004, 2:6