世界各地有数百名科学家正在寻找治疗心脏病发作的方法。但很少有人像海德瓦·海金 (Hedva Haykin) 那样从大脑入手。海金是以色列理工学院（Technion–Israel Institute of Technology）在海法的博士生，她想知道刺激大脑中与积极情绪和动机相关的区域是否可以影响心脏的愈合。
2022年末，在一个狭小、没有窗户的房间里，海金从一个薄薄的黑色盒子里一张张地取出载玻片。上面是从经历过心脏病发作的小鼠心脏上切下的薄片，比南瓜籽还小。在显微镜下，一些样本明显被梗塞后留下的疤痕所破坏。另一些样本则显示出健康的红色染色细胞条纹之间仅有斑点状的损伤。
海金解释说，心脏外观的差异源于大脑。外观更健康的样本来自接受了大脑中与积极情绪和动机相关的区域刺激的小鼠。而那些带有疤痕的样本则来自未受刺激的小鼠。
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“一开始，我们确信这好得令人难以置信，”海金说。她补充说，只有在多次重复实验后，她才能够接受她所看到的效果是真实的。
海金与她在以色列理工学院的导师——神经免疫学家阿西娅·罗尔斯 (Asya Rolls) 和心脏病专家利奥·格普斯坦 (Lior Gepstein)——一起，正在努力弄清楚这到底是如何发生的。根据他们的实验，其结果尚未发表，大脑中这个被称为腹侧被盖区 (VTA) 的奖励中心的激活似乎会触发免疫变化，从而有助于减少疤痕组织。
这项研究的根源在于数十年的研究，这些研究表明，一个人的心理状态对他们的心脏健康有影响。在一种名为心碎综合征的著名疾病中，一次极度紧张的事件可能会产生心脏病发作的症状——在罕见的情况下，甚至可能是致命的。相反，研究表明，积极的心态可以为心血管疾病患者带来更好的结果。但这些联系背后的机制仍然难以捉摸。
罗尔斯已经习惯于她实验室的结果带来的惊喜，她的实验室主要关注大脑如何指导免疫反应，以及这种联系如何影响健康和疾病。尽管罗尔斯在讨论她小组正在进行的各种研究时几乎无法掩饰她的兴奋之情，但她也很谨慎。由于她的团队的发现常常出乎意料，她从不让自己相信一项实验的结果，除非它们已被多次重复——海金和她小组中的其他人也采用了这一政策。“你需要一直用这些东西来说服自己，”罗尔斯说。
对于罗尔斯来说，这项工作的意义是广泛的。她想为许多临床医生和研究人员都意识到的现象提供一个解释：精神状态会对我们生病的程度以及康复情况产生深远的影响。在罗尔斯看来，弄清这种影响的机制可能使医生能够利用思想对身体的力量。她说，理解这种联系可能有助于科学家增强安慰剂效应、消灭癌症、增强对疫苗接种的反应，甚至重新评估几个世纪以来一直被认为是心理驱动的疾病。“我认为我们已经准备好说，心身[疾病]可以以不同的方式治疗。”
神经科学家塔尔玛·亨德勒 (Talma Hendler) 正在为一名参与者准备脑部扫描。结果将为一项研究提供信息，该研究旨在了解学习控制大脑活动是否可以改善人对疫苗的免疫反应。图片来源：Sagol Brain Institute/Tel Aviv Sourasky Medical Center
她是越来越多的科学家群体中的一员，他们正在绘制大脑对身体免疫反应的控制图。神经系统和免疫系统之间存在多条沟通线路——从皮肤等器官中的小型局部回路到大脑中开始的长程通路——在从自身免疫到癌症的各种疾病中发挥作用。纽约市西奈山伊坎医学院的免疫学家菲利普·斯维尔斯基 (Filip Swirski) 说，这个领域“在过去几年里真正爆发了”。
该系统的一些部分——例如迷走神经，这是一条巨大的高速公路，由大约10万根神经纤维组成，将大脑与心脏、肺、胃肠道和其他主要器官连接起来——已经启发了对几种自身免疫性疾病的治疗，这些治疗已进入临床试验测试阶段。其他研究探索招募大脑本身的方法——有些人认为这可能提供强大的疗法——仍处于起步阶段。罗尔斯本人已经开始检查她的团队在小鼠身上发现的通路是否也存在于人类身上，并且她已经成立了一家初创公司，试图根据该小组的发现开发疗法。
尽管这些进展令研究人员感到鼓舞，但仍有许多谜团。“我们通常在大脑和我们在外周看到的效果之间有一个黑匣子，”里斯本尚帕利莫未知中心 (Champalimaud Center for the Unknown) 的神经免疫学家恩里克·维加-费尔南德斯 (Henrique Veiga-Fernandes) 说。“如果我们想在治疗环境中使用它，我们实际上需要了解其机制。”
两个系统的故事
一个多世纪以来，科学家们一直在寻找神经系统和免疫系统之间密切关系的线索。例如，在19世纪末和20世纪初，科学家们证明，切断皮肤神经可以抑制炎症的一些特征。
直到20世纪90年代末，该领域的研究人员才开始将大脑这个身体的主导调控者联系起来。时任纽约州马纳塞特北岸大学医院 (North Shore University Hospital in Manhasset, N.Y.) 的神经外科医生凯文·特雷西 (Kevin Tracey) 和他的同事们在研究一种实验性抗炎药是否可以帮助抑制中风引起的大脑炎症时，发现了一些意想不到的事情。
当将该药物输送到患有中风的啮齿动物大脑中时，该药物产生了预期的效果：它减少了神经炎症。作为对照，该团队将该药物注射到全身都有炎症的动物的大脑中，认为它只会在大脑中起作用。令他们惊讶的是，它在身体中也起作用。“这真是令人费解，”特雷西说，他现在是马纳塞特范斯坦医学研究所 (Feinstein Institutes for Medical Research in Manhasset) 的总裁兼首席执行官。
经过几个月试图确定药物从大脑到身体的路径，研究人员决定切断迷走神经。随着迷走神经被剪断，大脑给药的抗炎效果消失了。
神经科学家凯瑟琳·杜拉克（Catherine Dulac，右）和杰西卡·奥斯特豪特（Jessica Osterhout）正在查看下丘脑中控制疾病症状（如发烧和食欲不振）的神经元图像。图片来源：Kris Snibbe/哈佛大学工作人员摄影师
受这一发现的启发，特雷西的小组和其他人继续探索迷走神经以及神经系统的其余部分指导免疫反应的其他方式。斯维尔斯基说，这些发展的一个驱动力是科学工具的出现，这些工具使科学家能够以前所未有的方式开始绘制神经系统和免疫系统之间的相互作用。一些研究人员专注于特定的身体系统。例如，由德国慕尼黑大学 (LMU Munich) 心脏病专家安德烈亚斯·哈贝尼希特 (Andreas Habenicht) 领导的一个团队在2022年报告说，动脉壁最外层中的免疫细胞和神经之间的相互作用调节了动脉粥样硬化的进展，动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，血管会被胆固醇和其他物质堵塞。
与此同时，维加-费尔南德斯和他的小组记录了各种组织中神经元和免疫细胞的簇，并发现了它们如何协同工作来感知损伤并动员免疫反应。他的团队现在正在研究大脑如何控制这些小型交换机。
大脑本身也开始揭示其秘密。神经科学家凯瑟琳·杜拉克和她在哈佛大学的团队已经确定了下丘脑一个区域中的神经元，这些神经元控制着对感染的反应，包括发烧、寻求温暖和食欲不振等症状。“大多数人可能认为，当你感到不适时，是因为细菌或病毒正在破坏你的身体，”她说。但她的小组证明，即使在没有病原体的情况下，激活这些神经元也可能产生疾病症状。杜拉克补充说，一个悬而未决的问题是，这些下丘脑神经元是否可以被病原体以外的触发因素激活，例如慢性炎症。
岛叶位于下丘脑上方，是一个参与处理情绪和身体感觉的区域。在2021年的一项研究中，当时是罗尔斯博士生的塔玛·科伦 (Tamar Koren) 发现，岛叶中的神经元存储着过去肠道炎症发作的记忆——刺激这些脑细胞会重新激活免疫反应。
罗尔斯、科伦和他们的同事怀疑，这种反应可能会使身体做好准备，以对抗潜在的威胁。但这些反应也可能会适得其反，并在没有原始触发因素的情况下启动。对于某些疾病，例如肠易激综合征，情况可能就是如此，负面心理状态会加剧这些疾病。
精神胜过物质
许多科学家希望确定这种精神状态如何影响免疫反应。
罗尔斯和以色列拿撒勒医院 (Nazareth Hospital EMMS) 的儿科医生兼主任法赫德·哈基姆 (Fahed Hakim) 在看到1989年的一项研究报告后受到启发，开始调查这个问题，该研究报告称，在乳腺癌女性中，除了常规癌症护理外，接受支持性团体治疗和自我催眠的女性比仅接受标准治疗的女性存活时间更长。其他几项研究也记录了癌症患者的生存率与精神状态之间存在类似的联系。
为了测试这种联系，罗尔斯、哈基姆和他们的团队放大了VTA——他们在心脏病发作研究和之前针对细菌感染的实验中针对的同一区域。这一次，他们专注于患有肺肿瘤和皮肤肿瘤的小鼠。激活VTA中的神经元明显缩小了癌症。结果证明，VTA激活抑制了骨髓中通常会抑制免疫活性的细胞，从而释放免疫系统来对抗癌症。
哈基姆说，临床医生长期以来都知道积极思考对疾病进展的影响。但这种证据在很大程度上是轶事或相关的，因此能够确定发生这种影响的途径——并在动物实验中对其进行操作——使其更加真实，他说。
负面心理状态也会影响身体的免疫反应。在2022年的一项研究中，斯维尔斯基和他的团队确定了特定的脑回路，这些脑回路在急性应激期间动员小鼠体内的免疫细胞。研究人员发现了两条通路，一条起源于运动皮层，将免疫细胞引导至损伤或感染部位，另一条起源于下丘脑——应激时期的关键反应者——减少了血液中循环的免疫细胞数量。斯维尔斯基的小组随后开始研究应激介导的回路在慢性炎症性疾病中的作用。
纽约州冷泉港实验室 (Cold Spring Harbor Laboratory in New York) 的神经科学家杰里米·博尼格 (Jeremy Borniger) 和他的同事们也发现，激活小鼠下丘脑中的神经元可以产生免疫反应。他们研究了操纵这些细胞如何改变肿瘤生长。
一些团队希望在人类身上复制他们的发现。例如，斯维尔斯基的团队计划使用虚拟现实等工具来改变人们的压力水平，并观察这如何改变他们的免疫反应。
科伦和罗尔斯正在与以色列特拉维夫大学 (Tel Aviv University) 的神经科学家兼精神病学家塔尔玛·亨德勒合作，以了解在人们接种疫苗之前增强他们大脑中的奖励系统是否可以改善他们的免疫反应。他们没有直接刺激大脑，而是使用了一种称为神经反馈的方法。在这种方法中，个体学习观察和控制自己的大脑活动，研究人员使用功能性磁共振成像等方法进行测量。
通往临床的道路
多年来，罗尔斯一直与她的好朋友特希拉·本-莫舍 (Tehila Ben-Moshe) 谈论她的研究。本-莫舍是以色列生物制药公司 Biond Biologics 的首席执行官，该公司专注于使用免疫细胞来靶向癌症。在2022年的一次讨论中，本-莫舍意识到罗尔斯的大脑刺激实验正在对她公司试图靶向的某些相同的免疫细胞起作用，她立即看到了治疗潜力。“当我看到阿西娅的数据时，我简直不敢相信我所看到的，”本-莫舍说。“然后问题变成了，我如何将她在小鼠身上做的事情转化为患者？” 两人正在合作成立一家公司。
本-莫舍和罗尔斯希望利用现有的脑刺激技术——例如，经颅磁刺激，它使用磁脉冲来改变大脑活动；或者聚焦超声，它使用声波——来调节癌症、自身免疫性疾病或其他疾病患者的免疫系统。作为第一步，他们的团队联系了开发出此类技术的公司。在开始临床试验之前，本-莫舍和罗尔斯想检查过去使用这些技术的试验中的血液样本，以便他们可以看到治疗前后是否有免疫系统改变的迹象。
针对迷走神经的潜在疗法更接近临床应用。特雷西共同创立的一家公司——位于加利福尼亚州瓦伦西亚的 SetPoint Medical——已经测试了植入颈部迷走神经中的药丸大小的神经刺激器，用于治疗克罗恩病、多发性硬化症和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病患者。运行类风湿性关节炎试验的团队在欧洲进行的一项小型研究中表明，他们的设备可以减轻疾病的严重程度。该技术目前正在美国各地250名患者的各个中心进行一项随机、假对照试验（其中对照组接受植入物但没有主动刺激）。
罗尔斯希望这项工作最终将帮助医生理解并在实践中应对他们看到的心理-身体联系。需求是显而易见的：当罗尔斯发出呼吁，希望与她实验室所在医院的心理学家交谈时，会议室挤满了人。从皮肤科到肿瘤科的各个科室的人员都渴望分享他们的故事。一位与会者说，许多临床医生将看似患有心身问题的人转介给心理学家，说他们身体上没有问题。这对寻求治疗的人来说可能是痛苦的。即使能够简单地告诉人们，是负责他们症状的大脑-免疫联系，也可能会产生巨大的改变。
罗尔斯说，现在是研究人员和临床医生都认真对待心理学和生理学之间联系的时候了。“你可以称之为心身疾病，但归根结底，它是躯体的。我们还能忽视存在的东西多久？”
本文经许可转载，并于首次发表于2023年2月22日。